一种中药气雾剂新型抛射剂替代可行性研究

1.云南中医学院中药学院，云南 昆明 650500；2.云南省药物研究所制剂研究室，云南 昆明 650110

气雾剂有助于提高病人的用药顺应性、方便携带、药物直接到作用部位等其他剂型不能替代的优势。但其中的抛射剂对环境的不友好性使其面临着严峻的挑战。因此研究新型抛射剂进行替代具有重要意义。氢氟烯烃(HFO)具有零臭氧消耗效应(Ozone Depleting Substances,ODS)值和极低的全球变暖潜能(Global warming potential,GWP)值，被认为是下一代新型高压工作流体，在制冷和医用气雾剂等领域具有工业相关性[1]。目前主流以氢氟碳化合物(Hydrofluorocarbons，HFCs)为代表的抛射剂被广泛使用，但由于氢氟碳化物具有较高的全球变暖潜能值，也是《京都议定书》的受控温室气体之一[2]；且2009年《蒙特利尔议定书》修正案提案，提议将19种HFCs增列为《附件F》加以控制；2016年基加利关于《蒙特利尔议定书》的修正案也承认氢氟碳化合物(HFCs)对气候变化的巨大影响[3]，同时要求发达国家在2019年开始逐步淘汰氢氟碳化合物，发展中国家也在2024～2028年期间将停止使用氢氟碳化物[4]。目前中国和印度对HFCs的生产已占全球产量的一半[5]。我国2013年的HFCs排放量已达112.7 T g CO2当量(不含生产过程无意排放的CHF3，HFC-23)，其中HFC-134a排放大约33 Gg，HFC-125、HFC-32及HFC-152a约12 Gg，HFC-143a约3.5 Gg，上述几种HFCs排放已占中国HFCs排放总量的88%。2005～2013年，几种GWP值较高的HFCs，包括HFC-134a、HFC-125、HFC-32及HFC-143a的年平均增长率分别为27%、83%、77%和100%；在不受控制的情景下，2050年中国的HFCs年排放将达到2000～2800 Tg CO2当量[6]。因此，HFOs替代HFCs将成为我国一项利于坏境及气候的重要举措，在短期内减少氢氟烃排放的努力也将大大减少未来几十年预计的上升气温。本研究筛选出了一种符合国家政策法规、企业质量要求、同时具有零消耗臭氧潜能值(ODP)、低全球升温潜能值(GWP)、非毒性、可接受的系统能量效率、化学性质稳定、有合适的操作压力、安全性以及低成本的新型可持续抛射剂。并对替换后的气雾剂进行研究使其质量前后一致。

1 仪器与材料

1.1 材料 HFO-1234ze(E)(批号：DN50358，霍尼韦尔中国有限公司)；F134a(批号：20160907，浙江东阳化工有限公司)；气雾剂铝罐(汕头市东方科技有限公司)；气雾剂铝罐阀门(中山美捷时喷雾阀有限公司)；气雾剂配制液(批号：ZKA1627，自制)。

1.2 仪器与设备 QSB-W60半自动充气机(扬州美达有限公司)；Spraytec激光粒度仪(马尔文仪器有限公司)；Toledo PL6001-S分析天平(梅特勒仪器有限公司)。

2 方法与结果

2.1 处方筛选

2.1.1 抛射剂的筛选 美国环保署[7](EPA)列举出了对于气雾剂可接受的抛射剂有以下几种，见表1。选用的抛射剂四氟丙烯HFO-1234ze(E)符合法规的要求。丙烷、丁烷、二甲醚、二氟乙烷虽来源充沛、价格低廉，但主要缺点是易燃易爆，在生产、储运及使用过程中需要充分重视安全防范措施。

表1 美国环保局(EPA)公布可接受抛射剂替代品-气雾剂

2.1.2 气雾剂配制液的考察 本处方的气雾剂是采用浓度较高的乙醇溶液提取的中药复方制剂，其配制液中乙醇含量的高低决定着药液与抛射剂的相容性。因此，在进行处方筛选时首先要分析其配制液的醇含量，以便于后期配制液与抛射剂相容性的分析研究。

2.1.3 气雾剂醇含量的测定 乙醇含量测定参照气相色谱法(2015版《中国药典》通则0711-乙醇量测定法)进行测定。

2.1.3.1 色谱条件 安捷伦DB-624毛细管柱(3 μm×30 m，-20℃～260℃)，起始温度为50℃，维持7 min，再以每分钟10℃的速率升温至110，进样口温度190℃，检测器温度220℃；进样量1 μL。

2.1.3.2 供试品溶液的制备 精密量取恒温至20℃的气雾剂配制液10 mL，置100 mL容量瓶中，精密加入恒温至20℃的正丙醇5 mL，加水稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。

2.1.3.3 标准曲线的建立 精密量取恒温至20℃ 的无水乙醇1、2、3、4、5、6、7、8 mL分别置100 mL容量瓶中，分别加入恒温至20℃的正丙醇各5 mL，用水稀释至刻度，摇匀，分别取上述8个不同浓度的标准溶液1 μL，注入气相色谱仪。回归方程为y=0.1544x-0.0018，r=1。结果无表明水乙醇标准品在0.01～0.08 mL/mL限度范围内呈良好的线性关系。

2.1.3.2 乙醇含量测定 取批号为ZKA1627的气雾剂配制液适量，按上述的方法制备供试品溶液。将配制液的峰面积带入标准曲线测批号ZKA1627得气雾剂配制液的乙醇含量为86.5%。

2.2 装量筛选 选择了以全部内容物——“配制液”和“抛射剂”作为主要影响因素，通过改变两者的重量配比，并以喷射速率、喷出总量、25℃内压、50℃内压综合评分进行L9(34)正交分析筛选适宜用量，按照正交试验安排，采用压罐法制备气雾剂。水平因素见表2，正交设计及结果见表3、4，正交试验方差分析见表5。

表2 水平因素表

表3 正交试验结果

表4 正交试验设计方案及直观分析结果

表5 正交试验方差分析结果

注：F0.05(2，2)=19.0

分析表3、表4可知，对气雾剂的主要影响因素A抛射剂的量，配制液没有显著影响，故按照气雾剂总量50 g的规格将装量确定为A3B2，即气雾剂抛射剂的用量为20 g，配制液的用量为30 g。

2.3 气雾剂质量评价

2.3.1 质量检查对比 照变更前的工艺用压罐法制备气雾剂，其中药液38 g，抛射剂F134a 12 g；按变更抛射剂后筛选的装量制备气雾剂，其中药液30 g，抛射剂HFO-1234ze 20 g。对比变更前后气雾剂的喷射速率、喷出总量。验证试验结果表明，按最佳装量A3B2制备的气雾剂，溶液澄清透明，喷射速率、喷出总量与变更抛射剂前的一致。见表6。

表6 变更前后质量检查对比

2.3.2 雾化效果的对比 取替代前气雾剂(含抛射剂F134a)及替代后气雾剂(含抛射剂HFO-1234ze(E))用马尔文雾化颗粒测试仪测试，SOP设定喷距250 mm，样板在光源的中间或者向接收器靠100 mm，测试模式为连续模式，测试样板气雾剂与泵中心的雾化颗粒大小。替代前后气雾剂粒径分布图如图1、2所示。

气雾剂产品的雾化颗粒粒径大小是气雾剂重要的考察指标，雾化效果较好的气雾剂能防止产品使用时出现空心或雾化颗粒聚集等现象。由表7可知，替代后的粒径大小与替代前相似，说明所替代的抛射剂HFO-1234ze(E)用于气雾剂雾化效果较好，能满足质量要求。

表7 替代前后粒径对比分布情况

样品抛射剂Dv(10)Dv(50)Dv(90)替代前F134a47.4194.76172.41替代后HFO-1234ze(E)47.4592.61176.67

2.3.3 制冷效应的对比 取替代前气雾剂(含抛射剂F134a)及替代后气雾剂(含抛射剂HFO-1234ze(E))各3瓶在室温下放置一段时间，摇匀，取1根温度计，记录温度计的原始温度，并将喷头对准温度计的测量端，距离约10 cm左右，按压阀门启动器并在按压5 s、10 s后分别记录温度计下降的温度，每罐平行3次，求3次温度下降的平均值即可简易评价抛射剂的制冷效应。注意开始测定前先按压阀门启动器确保阀门中的空气排除以免影响实验结果。本气雾剂主要用于跌打损伤，因此有一定的制冷效果,对于减少疼痛等方面有一定的治疗效果。由表8可知，HFO-1234ze(E)与F134a在5 s及10 s内的温度变化相近，能满足替代后制冷效果一致性的要求。

表8 替代前后制冷效果对比情况

3 讨论

美国国家标准与技术研究院(NIST)科学家得出了一个结论：“对于新一代制冷剂来说，没有任何的流体是最理想的[8]”。开发具有零消耗臭氧潜能值(ODP)，低全球升温潜能值(GWP)，化学稳定性，合适的操作压力，安全性以及低成本的新型可持续制冷剂替代品正变得迫切和重要[9-10]。全世界淘汰氢氟烃的可行解决方案可以通过3种方式解决：首先，将天然物质及其混合物作为制冷剂；其次，开发具有低环境影响特征的氢氟烃(HFCs)，氢氟烯烃(HFOs)或氢氟醚(HFEs)等合成工艺；最后，使用天然和人造合成制冷剂的混合物。但是，目前的候选抛射剂都不是理想的，而HFO-1234ze(E)的专利掌握在杜邦(DuPont)及霍尼韦尔(Honeywell)两家手中，虽然这两家跟中国企业有合作但中国缺乏自主知识产权，势必会限制中国制冷行业的长期发展。对国内企业而言，如何加快 HFO类抛射剂产品的开发步伐，对掌握未来制冷剂替代品市场至关重要。

目前国外用HFO1234ze(E)替代HFC-134a作为制冷剂的初步评估已经进行，但由于HFO制冷剂成本较高以及开发和部署新产品的重大投资要求，使得新一代制冷剂的推广困难重重。我国作为《蒙特利尔议定书》的第五条款国，按照该修正案的要求，中国将于2024年之前开始开展实质性削减HFCs的管控工作。对此，国家可以总结欧美等发达国家和地区政策法规并作为借鉴，在符合国际法规的基础上结合我国的国情积极、稳妥的削减淘汰HFCs，未来新型环保制冷剂的开发及替代工作仍需不断努力。