盐酸法舒地尔注射液的处方与工艺优化研究

魏小亮，张玉莉，李学彩，李文强

（1.陕西国际商贸学院，陕西咸阳 712000；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西咸阳 712000；3.陕西步长制药有限公司，陕西咸阳 712000；4.通化谷红制药有限公司，吉林通化 134000）

盐酸法舒地尔注射液为无色澄明液体，是新一代拮抗钙离子的血管扩张剂，为异喹啉磺胺类衍生物[1]，可舒张血管平滑肌、扩张血管，临床试验证实，该药可用于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛后遗症[2]。本研究结合盐酸法舒地尔注射液的特征，对其处方和制备工艺进行筛选，优化出最佳的处方工艺，并且通过稳定性试验为工业化生产提供基础。

1 试药与仪器

1.1 试药

杂质对照品、盐酸法舒地尔对照品（中国食品药品检定研究院）；盐酸法舒地尔（山东罗欣药业集团）；盐酸、氢氧化钠（湖南尔康制药股份有限公司）、氯化钠（江苏省勤奋药业有限公司）；甲醇（HPLC）、磷酸二氢铵（AR）、磷酸（AR）、水（纯化水）。

1.2 仪器

DSX-280B压力蒸汽灭菌器（上海申安医疗器械）；CP64电子天平（奥豪斯）；LC-16高效液相色谱仪（日本岛津）；RF-1安瓿熔封机（长沙益广制药机械）等。

2 方法与结果

2.1 盐酸法舒地尔注射液的制备

于烧杯中加入注射用水800 mL，氯化钠8.0 g，盐酸法舒地尔15.0 g，溶解后用0.5 mol/L氢氧化钠溶液调节pH为5.0～6.5，加注射用水至1 L，混匀，经0.22 μm微孔滤膜过滤，滤液灌装于2 mL棕色安瓿中，熔封。热压蒸汽121 ℃灭菌15 min。

2.2 盐酸法舒地尔注射液含量及有关物质的测定[3]

2.2.1 色谱条件

色谱条件及系统适用性色谱柱：Platisil C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：0.1 mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH至3.5）-甲醇（70∶30）；检测波长：275 nm；流速：1.0 mL/min；柱温：40 ℃；进样量：20 μL。在该色谱条件下盐酸法舒地尔与相邻杂质峰的分离度大于1.5，理论塔板数按盐酸法舒地尔计在3 000以上。

2.2.2 溶液的配制

2.2.2.1 有关物质测定

精密量取盐酸法舒地尔注射液2 mL，置于10 mL量瓶中，用流动相稀释并定容至刻度，摇匀，作为有关物质储备溶液；精密量取1.0 mL储备液，置于10 mL量瓶，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液；精密量取供试溶液1.0 mL，置于100 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为有关物质测定对照溶液。

2.2.2.2 含量测定

精密量取“2.1”项下的供试溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为含量测定供试溶液。精密称取盐酸法舒地尔对照品10.0 mg，置于10 mL量瓶中，用流动相溶解并定容至刻度，摇匀，作为对照储备溶液。精密量取对照储备液0.3 mL，置于10 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为含量测定对照溶液。

2.3 辅料用量筛选

渗透压为注射剂中重要的指标，而调节盐酸法舒地尔注射液中渗透压的辅料为氯化钠，故对其用量进行筛选。在1 000 mL的注射用水中加入15 g盐酸法舒地尔，再分别加入不同量的氯化钠，然后对其渗透压进行测定，结果见表1。注射剂最佳的渗透压范围为280～320 mOsm/kg[4]，故氯化钠最佳用量选择8 g。

表1 氯化钠用量筛选

2.4 pH值的筛选

分别用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调pH值至4.7、5.0、5.3、5.6、6.0、6.3、6.5和6.8，分别灌入2 mL安瓿瓶中，熔封，经121 ℃热压蒸汽灭菌15 min后，冷却，观察样品性状，测定其含量、有关物质。结果表明，盐酸法舒地尔注射液在pH 5.0～6.5的范围内具有良好的稳定性，结果见表2。

表2 pH值对样品的影响

2.5 灭菌工艺的筛选

参照“2.1”项下方法配制盐酸法舒地尔注射液，灌装于2 mL安瓿瓶中，进行高温灭菌考察，结果见表3。由表3可知，两种灭菌条件样品的性状、pH值、有关物质及含量均无明显差异，考虑到无菌保证水平，故选择121 ℃热压蒸汽灭菌15 min的过度杀灭法作为本品的灭菌方法。

表3 灭菌温度、灭菌时间对样品的影响

2.6 不同种类包材的筛选研究

盐酸法舒地尔对光不稳定[5]，故有必要进行不同种类包材的筛选研究。参照“2.1”项下方法配制盐酸法舒地尔注射液，一部分用无色透明安瓿瓶包装，另一部分用棕色安瓿瓶包装，通过光照试验筛选最佳的包材，结果见表4。根据试验结果，用棕色安瓿瓶包装的样品稳定性明显优于用无色透明安瓿瓶包装的样品，故包材选择棕色安瓿瓶。

2.7 稳定性试验

长期（25 ℃）放置后，检测盐酸法舒地尔注射液的稳定性（表5）。结果显示，盐酸法舒地尔注射液室温长期放置12个月，各项质量指标均无明显变化。

表4 不同包材对样品的影响

表5 盐酸法舒地尔注射液长期试验稳定性试验结果（n=3）

储存时间批号pH性状含量/%有关物质/%渗透压/（mOsm/kg）0个月1707016.10无色澄明液体100.210.12290 1707026.20无色澄明液体99.980.13289 1707036.15无色澄明液体99.920.10286 12个月1707016.11无色澄明液体99.890.15287 1707026.15无色澄明液体99.930.16288 1707036.13无色澄明液体99.890.18290

3 结论

本研究考察了盐酸法舒地尔注射的处方和制备工艺，并对其长期稳定性进行了研究。结果表明，所研制的盐酸法舒地尔注射处方合理，工艺可行，质量稳定。通过对处方中pH值的研究，发现盐酸法舒地尔注射pH值在5.0～6.5时均较稳定，因此将本品的pH值控制范围确定为5.0～6.5，氯化钠用量为0.8%，包材采用棕色安瓿瓶，灭菌工艺采用121 ℃热压蒸汽灭菌15 min。