葛枳口腔崩解片的制备及质量评价

毛跟年, 胡 媛, 何亚娟, 侯景龙, 杨文娟

(陕西科技大学 食品与生物工程学院, 陕西 西安 710021)

0 引言

我国酒文化历史悠久，近年随着人们生活水平的提高，饮酒过度较为常见，醉酒对人体的神经和消化系统产生损伤，重则会导致肝硬化，肝功能衰竭等[1]疾病，因此，解酒产品一直被饮酒人士所重视.葛根、枳椇子是我国传统用于解酒保肝的药食两用中药[2,3].目前，我国已有葛枳组方的解酒保肝产品及相关制备工艺及解酒保肝作用研究[4,5].但市场上多数解酒醒酒产品是以固态或液态形式通过口服进入消化道，使解酒物质释放、吸收并达到解酒保肝的目的，而且是在人们清醒状态下或者主动配合醒酒状态下服用，如果已经进入酒醉状态，自主的醒酒过程相对较为困难.

口腔崩解片服用时无需吞咽，无需用水送服，仅用唾液中少量的水即可崩解，并且在食道中无滞留现象[6].若将葛枳解酒药物制成口腔崩解片，会非常适合醉酒等吞咽困难人群的使用[7].口腔崩解片既要具有一定的片剂硬度，又要求快速崩解，因此，在片剂成型设计时有一定的特点和要求.为解决目前市场上解酒产品的口服局限性，本研究以葛根、枳椇子等药材为原料，对葛枳口腔崩解片的处方进行考察，使其在口腔快速崩解，利用人们自主吞咽功能服用，进而达到解酒保肝的效果.将口腔崩解片这种新剂型应用于葛枳解酒保肝产品研究，不仅拓宽了口腔崩解片的应用领域，而且大大提高了饮酒人群的服药顺应性，避免了不必要的危害.

本研究按照中医药理论“君臣佐使”配伍规律，以葛根、枳椇子、枸杞、山楂为主药，处方中君药葛根的有效成分葛根素能够减轻脂质过氧化对细胞损害、解除血管痉挛、降低血液黏滞性，对急、慢性酒精中毒有保护作用，且一定程度上可抑制酒精导致的肝纤维化[8.9]；臣药枳椇子中黄酮类物质具有抗炎、抗菌、抗病毒及较强的保肝作用[10]，佐药枸杞、山楂为药食同源中药，能够保肝、助消化、调节免疫.四药配伍恰当，结合口腔崩解片的制剂形式，使解酒保肝活性物质快速充分释放，以期达到有效解酒保肝的目的.

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

1.1.1 主要材料

葛根、枳椇子、山楂、枸杞，西安市鹿鸣饮片厂；葛根素标准品，中国食品药品检定研究院；微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)，安徽山河药用辅料有限公司；甘露醇，明月海藻集团；乳糖，镇江市康复生物工程有限公司；柠檬酸，天津市科密欧化学试剂有限公司；碳酸氢钠，天津市天力化学试剂有限公司.以上试剂均为分析纯.

甲醇,色谱纯,天津市科密欧化学试剂有限公司.

1.1.2 主要仪器

TPD单冲压片机 上海天祥健台机械有限公司；LB-2D型崩解时限测定仪 上海南海药检仪器厂；RCZ-8A智能药物溶出仪 天津大学精密仪器厂；Agilent 1200高效液相色谱仪 美国安捷伦科技公司.

1.2 方法

1.2.1 葛枳浸膏的制备

按照主药处方量称取葛根、枳椇子、山楂、枸杞，粉碎过筛，以10倍量60%乙醇回流提取1 h，提取2次，提取液合并，浓缩，干燥即得主药葛枳浸膏.

1.2.2 葛枳口腔崩解片制备方法

采用湿法制粒法制备，将主药浸膏、崩解剂、填充剂、发泡剂混合均匀，50%乙醇为粘合剂，18目标准筛制粒，湿颗粒65 ℃干燥30 min，16目标准筛整粒，加入润滑剂、矫味剂等混合均匀，压片，片重0.3 g，片剂直径5 mm，硬度2.5～3.5 kg.

1.2.3 崩解时限测定方法

葛枳口腔口崩片的工艺考察指标为崩解时限.按照2015年版《中国药典》(四部)口崩片的崩解时限检查法[11,12]要求进行测定.测定方法：取葛枳口腔口崩片12片放入崩解仪吊篮，于37 ℃水温下观测片剂从接触水面开始至颗粒完全通过筛网所需要的时间，记录平均崩解时间.

1.2.4 基础处方的确定

根据预实验及文献来设定葛枳口腔崩解片的基础处方.处方各组成用量为：崩解剂(MCC、L-HPC)30%，填充剂(甘露醇、乳糖)46%，发泡剂(柠檬酸、碳酸氢钠)3%，润滑剂(硬脂酸镁)0.3%，矫味剂(阿斯巴甜)0.7%，主药(葛枳浸膏)20%.

1.2.5 崩解剂的确定

(1) 崩解剂组成的确定

确定崩解剂种类为MCC与L-HPC，设置MCC与L-HPC的比例为7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1，其他辅料不变，按照处方和制备方法处理，压片后测定崩解时限，确定最佳崩解剂组成.

(2)崩解剂用量的确定

设置崩解剂用量为30%、35%、40%、45%、50%，填充剂用量相应调整，其他辅料不变，按照处方和制备方法处理，压片后测定崩解时限，确定最佳崩解剂用量.

1.2.6 填充剂组成的确定

确定填充剂为甘露醇和乳糖，设置甘露醇和乳糖的比例为0.5∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1、3∶1，其他辅料不变，按照处方和制备方法处理，压片后测定崩解时限，确定最佳填充剂组成.

1.2.7 主药用量的确定

设置主药浸膏添加量为10%、15%、20%、25%、30%，填充剂相应调整，其他辅料不变，按照处方和制备方法处理，压片后测定崩解时限，确定最佳主药添加量.

1.2.8 正交试验优化处方

崩解剂和填充剂是口腔崩解片的重要辅料，对口腔崩解片的崩解时限具有显著影响，因此在主药添加量确定的基础上，采用L9(34)正交表对崩解剂组成、崩解剂用量及填充剂组成3因素进行考察，因素和水平如表1所示.

表1 因素水平表

1.2.9 葛枳口腔崩解片中葛根素含量测定

(1) 色谱条件及线性关系考察

色谱条件[13]：WatersC18柱(250 nm×4.6 mm，5μm)；流动相为甲醇-水(35∶65)，流速1 mL/min，柱温25 ℃，检测波长250 nm，进样量20μL.精密称取葛根素对照品10.0 mg，30%乙醇溶解制得0.2 mg/mL的对照品溶液，分别取0.1、0.5、1.6、2.5、3.2 mL置于10 mL量瓶中，加30%乙醇至刻度，摇匀，0.22μm过滤，取续滤液注入色谱仪，测定色谱峰面积，以峰面积为纵坐标，葛根素浓度为横坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程.

(2)供试品溶液的制备

取葛枳口腔崩解片10片，粉碎过80目筛，精密称取6.0 g，30%乙醇超声，定容至100 mL，取2 mL至5 mL量瓶中，定容至刻度，0.22μm过滤，取续滤液作为供试品溶液.

(3)阴性样品溶液的制备

按处方组成，取除葛根外的其他药材，按照葛枳口腔崩解片制备工艺要求，制备不含葛根的阴性口腔崩解片，按供试品溶液的制备项下方法制成阴性样品溶液.

1.2.10 葛枳口腔崩解片中葛根素溶出度测定

取葛根口腔崩解片2片，照溶出度测定法[12]，以蒸馏水900 mL为介质，转速50 r·min-1，分别于2 min、5 min、10 min、20 min、30 min取样5 mL(同时补充同温蒸馏水5 mL)，0.22 m过滤，精密量取滤液20μL进行葛根素含量测定，计算溶出度，绘制溶出度曲线.

2 结果与讨论

2.1 崩解剂的确定

口腔崩解片最重要的辅料为崩解剂.常用崩解剂有MCC和L-HPC,MCC具有良好的流动性和可压性，可用于直接压片，但用量过多会引起砂砾感[14]，因此常与L-HPC合用改善其性质[15].

2.1.1 崩解剂组成的确定

将崩解剂按不同组成加入，结果如图1所示，当 MCC与L-HPC的比例为8∶1时崩解时间为17.91 s，与其他崩解剂组成相比，崩解时间最短，因此崩解剂组成采用MCC∶L-HPC比例为8∶1.

图1 崩解剂组成对崩解时限的影响

2.1.2 崩解剂用量的确定

将崩解剂按照不同用量加入，结果如图2所示，在崩解剂用量为45%和50%时，崩解时间较短，为10.76 s和10.32 s，但用量为50%时，口腔崩解片成型性及口感较差，硬度降低，沙粒感明显，考虑到人体顺应性，因此选择崩解剂用量45%为最佳用量.

图2 不同用量崩解剂对崩解时限的影响

2.2 填充剂的确定

填充剂是口腔崩解片的主要辅料之一，常用填充剂有甘露醇和乳糖.甘露醇水溶性好，口感清凉，但流动性差，将流动性好的乳糖与其合用，明显能够改善流动性[16,17]，进而制备口感佳、粉体流动性好的口腔崩解片[18].本实验将填充剂按不同组成加入，结果如图3所示，甘露醇与乳糖的比例为1.5∶1时，崩解时间最短为7.95 s，相对于其他比例所用的崩解时间最短，因此选择1.5∶1为甘露醇与乳糖的最佳比例.

图3 不同组成比例填充剂对崩解时限的影响

2.3 主药添加量的确定

主药按一定量加入，结果如图4所示，当添加量在25%以下时，制粒容易，所制颗粒均匀，具有较理想的流动性，片剂成型性好，硬度能够达到要求，崩解时限较短.随着主药添加量的增加，崩解时限随之增加，当添加量达到30%时，崩解时限超过了60 s，其原因是中药浸膏成分复杂，粘性较大，影响了颗粒崩解，此时制粒困难，片剂无法成型，因此，不予考虑30%以上的添加量.综合片剂成型性、崩解时限及药物药效的要求，拟定主药添加量为20%.

图4 不同添加量主药对崩解时限的影响

2.4 正交试验结果

由表2可知，影响因素主次顺序为B>A>C，其中最主要影响因素为崩解剂用量.由直观分析及正交试验结果可知最佳处方组合为A1B2C2，即崩解剂MCC∶L-HPC为9∶1，用量为处方量45%，填充剂甘露醇：乳糖为1.5∶1，在最优处方组合下，葛枳口腔崩解片的崩解时限最短，在30 s内崩解.

表2 正交试验结果分析表

经正交试验优化，确定葛枳口腔崩解片的最佳处方为：主药浸膏用量20%、崩解剂45%(MCC∶L-HPC 9∶1)、填充剂31%(甘露醇∶乳糖1.5∶1)、发泡剂3%(柠檬酸∶碳酸氢钠1∶1)、润滑剂0.3%(硬脂酸镁)、矫味剂0.7%(阿斯巴甜).

采用湿法制粒法压片制得葛枳口腔崩解片色泽均匀，大小均一，表面光滑，外观良好.

2.5 葛根素含量测定结果

2.5.1 线性关系考察结果

线性关系考察结果如图5所示，拟合回归方程Y=92 062X+94.972,R2=0.999 2，表明葛根素在2～64μg/mL内线性关系良好.

图5 葛根素标准曲线

2.5.2 供试品及阴性样品测定结果

如图6所示，葛根素对照品保留时间为5.088 min，葛枳口腔崩解片在5.036 min出现明显色谱峰,且与相邻峰分离效果较好，而不含葛根的阴性样品在相应位置处无葛根素色谱峰，表明除葛根外其他药材及辅料对测定无干扰.

(a)葛根素对照品HPLC测定结果

(b)对照品溶液HPLC测定结果

(c)阴性样品溶液HPLC测定结果图6 HPLC测定结果

2.5.3 葛根素含量测定结果

取10片葛枳口腔崩解片，按照供试品溶液项下测定方法进行测定.由测定结果计算可知，平均每片口崩片含葛根素1.41 mg.

2.6 葛根素溶出度测定结果

对药物溶出度的考察能够评价口腔崩解片的制剂质量[19]，所以本实验采用葛根素溶出度测定方法进行了葛枳口腔崩解片的质量评价，结果如图7所示，葛枳口腔崩解片中葛根素在5 min溶出度达到71.55%，20 min基本释放完全，葛根素溶出度符合要求.

图7 葛根素溶出度结果

3 结论

本研究通过单因素及正交试验设计对崩解剂组成及用量、填充剂组成、主药添加量进行考察，优选出葛枳口腔崩解片的最佳处方：主药浸膏6g、微晶纤维素(MCC)12.15 g、低取代羟丙纤维素(L-HPC)1.35 g、甘露醇5.58 g、乳糖3.72 g、柠檬酸0.3 g、NaHCO30.3 g、硬脂酸镁0.09 g、阿斯巴甜0.21 g，制成100片，制得葛枳口腔崩解片硬度2.5～3.5 kg，外观良好，30 s内崩解，20 min基本溶出完全，平均每片含葛根素1.41 mg，符合要求.葛枳口腔崩解片的制备为醉酒人群提供了一种简单易服的新型解酒保肝产品.