五类常见水果与膀胱癌相关性的多中心病例对照研究

凌琦 吴永定 秦国强

[摘要] 目的 研究五类水果与膀胱癌发病率的关系。 方法 2005年9月～2012年6月，采用多中心病例对照研究方法，在广州市第一人民医院、中南大学附属第二医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学附属第一医院共招募432例膀胱癌患者和392例非膀胱癌患者，将膀胱癌患者作为实验组，非膀胱癌患者作为对照组，分别对两组患者进行问卷调查，收集数据后进行统计分析。 结果 实验组问卷应答率及问卷有效率分别为99.1%、100.0%，对照组问卷应答率及问卷有效率分别为99.5%、100.0%;食用柑橘类水果≥2次/周或可显著降低膀胱癌的发病风险（P < 0.05）。 结论 多食用柑橘类水果或许有助于降低膀胱癌发生的风险。

[关键词] 膀胱癌;发病率;病例对照研究

[中图分类号] R737.14          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（c）-0045-04

[Abstract] Objective To study the relationship between five kinds of fruits and the incidence of bladder cancer. Methods A multicenter case-control study was conducted from September 2005 to June 2012. Four hundred and thirty-two cases of bladder cancer and 392 cases of non bladder cancer were recruited in Guangzhou First People′s Hospital， the Second Affiliated Hospital of Central South University， Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology and the First Affiliated Hospital of Zhejiang University. Patients with bladder cancer were classified as experimental group， and non bladder cancer patients were classified as control group. Patients of two groups were investigated and data was collected for statistical analysis. Results The response rate and the effective rate of questionnaire of the experimental group were 99.1% and 100.0%， and those of the control group were 99.5% and 100.0% respectively. Eating citrus fruits more than or equal to 2 times per week could significantly reduce the risk of bladder cancer（P < 0.05）. Conclusion Eating more citrus fruits may help reduce the risk of bladder cancer.

[Key words] Bladder cancer; Incidence; Case-control study

膀胱癌是我國常见泌尿系肿瘤，常以血尿为首发症状，可伴有尿频、尿急、尿痛等症状，有些患者就诊时出现体重进行性下降、肾功能不全、腹痛、骨痛等症状。常见的诊断方法除了症状、体格检查之外，还需CT等辅助检查，而近年来研究者对MR在膀胱癌中的应用也越来越有兴趣，研究表明其应用在膀胱癌时可轻微升高诊断的敏感性及特异性[1-2]。膀胱癌可根据肿瘤浸润深度划分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌两大类。经尿道膀胱肿瘤电切术（transu-rethral resection of bladder tumor，TURBt）为非肌层浸润性膀胱癌的常见治疗方式，术后规律行膀胱灌注化疗。但对于高危非肌层浸润性膀胱癌可能需要多次TURBt，甚至需要早期行膀胱根治性切除术[3]，尽管如此，高危非肌层浸润性膀胱癌患者的预后也不尽如人意[4]。肌层浸润性膀胱癌最常见的治疗方案为膀胱根治性切除术加尿流改道术。而常见的尿流改道术式为回肠代膀胱术、回肠导管术，因此亦带来肠道相关疾病风险，如肠梗阻、电解质代谢异常等。膀胱根治性切除术后有一定的复发风险，医疗花费也较多，故不少研究者都在研究能够保存膀胱且减少复发的综合治疗方法，即放疗、化疗或放疗联合化疗[5-6]。研究表明，综合治疗方法不仅大大降低膀胱癌复发率，也能使患者保持与膀胱根治性切除同样的生活质量[7-8]。

膀胱癌的发病与体内外众多因素相关，研究较多并且较明确的危险因素为吸烟、工业污染等，而对于饮食与膀胱癌的关系尚不明确[9]。例如，有些研究表明多饮用牛奶可降低膀胱癌的发生[10]，有些研究表明饮用牛奶与膀胱癌的发生率无明显关系[11]。关于水果方面，一些研究认为水果摄入可减少膀胱癌的发生[12-13]，但也有研究认为暂无证据表明两者相关[14]。最重要的是，极少有研究将水果进行较为详细的分类。本文将常见的水果划分为五大类，研究其与膀胱癌的相关性。现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究时间为2005年9月～2012年6月，一共有4家医院参与研究，分别为广州市第一人民医院、中南大学附属第二医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、浙江大学附属第一医院。研究人群包括了我国东南部大部分人群，具有普遍性及代表性。在上述4家医院首次确诊为膀胱癌、年龄在40岁以上的患者为实验组，40岁以上的非泌尿系肿瘤的患者为对照组。研究开始时对每家医院制订了病例招募计划，再对研究人员进行培训、考核，研究人员通过考核后对参与研究的患者进行问卷调查。调查研究结束后对问卷统一回收，由专业的统计人员对数据进行分析。本研究得到了各医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入与排除标准

膀胱癌的临床分期采用国际抗癌联盟（UICC）2009年膀胱癌TNM分期法，病理分级则采用2004年世界卫生组织（WHO）膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统。纳入标准：年龄40岁以上;在以上4家医院首次确诊为膀胱癌。以前患有非泌尿系统恶性肿瘤或者其他泌尿系统疾病仍在纳入范围内。膀胱癌的编码为ICD-10标准C67。排除标准：首次确诊的非泌尿系统恶性肿瘤的患者;确诊时间和调查时间相隔6个月以上的患者。

1.3 调查方法

设置统一形式的问卷，采用面对面的调查方法，每位患者的调查时间大约为45 min，调查的主要项目包括：是否食用问卷提供的五大类水果、食用频率，如每月<1次、每月1～3次、每周1次、每周2～4次、每周≥5次等。水果分类定义：①柑橘类，如橙子、橘子、柚子等;②肉果类，如苹果、木瓜、菠萝、梨子、香蕉等;③软果类，如红莓、蓝莓、草莓等;④核果类，如杏子、桃子、荔枝、樱桃、芒果等;⑤蔓生果类，如葡萄、西瓜等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件对数据进行处理。采用Logistic回归评估所有关联因素的优势比（OR）及其所对应的95%可信区间（CI），Logistic回归模型中对年龄、性别等混杂因素进行了校正。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共有824例患者纳入研究，其中实验组432例，对照组392例。实验组发放问卷432份，428例最终参与并完成调查研究，应答率为99.1%，问卷有效率为100.0%;对照组发放问卷392份，而390例最终参与并完成调查研究，应答率为99.5%，问卷有效率为100.0%。共有3例病例显示未曾食用水果。

参与研究的五类水果可降低膀胱癌发生的风险，并且随着食用次数的增加，膀胱癌发生的风险呈逐渐降低的趋势。其中较为特殊的是肉果类，每月食用1～3次反而增加膀胱癌发生的风险，只有每周1～4次或以上才能降低膀胱癌发生的风险。而每周食用柑橘类水果≥2次，能显著降低膀胱癌发生风险（P < 0.05或P < 0.01）。见表1。

3 讨论

膀胱癌是常见恶性肿瘤。在欧美国家，膀胱癌在所有恶性肿瘤发病率中位于第9位，致死率位于第13位，是仅次于前列腺癌的泌尿系肿瘤。在男性中，膀胱癌的发病率位于第4位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性中则排在第10位以后[15]。膀胱癌可发生于任何年龄，不过儿童膀胱癌的发生率不高，肿瘤的恶性程度亦较低，预后较好[16]。在中国，男性膀胱癌发病率位于全身恶性肿瘤的第7位，女性排在第10位以后[17]。不同地域发生的膀胱癌的病理类型不尽相同。例如包括中国在内的众多国家以移行细胞癌为主，占膀胱癌病理类型的90%以上，而在非洲国家膀胱癌病理类型则以血吸虫感染所致的鳞状细胞癌为主[18-19]。近10年来，无论男性还是女性、城市还是农村，我國的膀胱癌的发病率均呈增长趋势。在性别方面，男性膀胱癌的发病率是女性的3.3倍，城市的膀胱癌发病率是农村的2.4倍，而在死亡率方面，男性是女性的3倍，城市人群是农村人群的2倍[20]。

膀胱癌的发生是多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。既往研究表明，膀胱癌与遗传有关，有家族史的膀胱癌危险性明显增加，但具体与哪个基因明显相关尚不明确，需要更多的研究[21]。目前经众多研究证实导致膀胱癌的两大致癌因素为吸烟及长期接触工业化学产品。其中最为肯定且研究最多的致癌因素为吸烟。研究表明，30%～50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌的发病率增加，而且吸烟时间越长越显著[22]。甚至连电子烟都可能损伤膀胱上皮细胞，有可能导致膀胱癌的发生[23]。在前期研究中，我们对吸烟与膀胱癌的发病率之间的关系进行了深入的流行病学调查，发现无论是主动吸烟还是被动吸烟均为膀胱癌的致癌因素，而及时戒烟可以降低膀胱癌的发病率[24-25]。职业因素是最早经研究证实的膀胱癌的致癌因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的[26]，包括从事纺织、油漆、皮革等生产。其他的致癌因素包括慢性感染，如血吸虫及HPV感染、药物滥用等。

人们对于饮食尤其是水果对膀胱癌的影响知之甚少。在本研究中，我们将日常食用的水果分为五大类：柑橘类、肉果类、软果类、核果类、蔓生果类。采用问卷调查的方式进行数据收集、分析。本研究结果显示五类水果的食用均与膀胱癌风险性显著相关，表现为随着每月食用以上五类水果次数的增加，膀胱癌发病率的优势比相应降低。其中食用柑橘类水果≥2次/周可显著降低膀胱癌的发病风险，是本研究中最为明确的膀胱癌保护因子。在本研究中，我们还发现两个有趣的现象。首先，肉果类水果只有在每周食用≥1次才能起到保护作用，每周食用<1次可能是膀胱癌的危险因子。我们推测肉果类水果中可能含有一些物质，这些物质只有在较高的浓度才能起到降低膀胱癌发生率的作用，值得我们进一步研究;其次，近一半的调查者表示未食用过软果类水果。可能与软果类水果对环境要求高，目前只有少数种类在市场上流通，且此类水果价格较高，人们不能轻易获得有关。

綜上，我们应该尽可能多食用水果，对于膀胱癌来说，每周食用柑橘类水果≥2次，可预防膀胱癌的发生，而且吃的次数越多，越可能预防膀胱癌的发生。

[参考文献]

[1]  Huang L，Kong Q，Liu Z，et al. The Diagnostic Value of MR Imaging in Differentiating T Staging of Bladder Cancer：A Meta-Analysis [J]. Radiology，2018，286（2）：502-511.

[2]  Gandhi N，Krishna S，Booth CM，et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging for tumour staging of bladder cancer：systematic review and meta-analysis [J]. BJU Int，2018. [Epub ahead of print]

[3]  van Rhijn BW，Burger M，Lotan Y，et al. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer：from epidemiology to treatment strategy [J]. Eur Urol，2009，56（3）：430-442.

[4]  van den Bosch S，Alfred Witjes J. Long-term cancer-specific survival in patients with high-risk，non-muscle-invasive bladder cancer and tumour progression：a systematic review [J]. Eur Urol，2011，60（3）：493-500.

[5]  Zhong J，Switchenko J，Jegadeesh NK，et al. Comparison of Outcomes in Patients With Muscle-invasive Bladder Cancer Treated With Radical Cystectomy Versus Bladder Preservation [J]. Am J Clin Oncol，2018. [Epub ahead of print]

[6]  Williams SB，Shan Y，Jazzar U，et al. Comparing Survival Outcomes and Costs Associated With Radical Cystectomy and Trimodal Therapy for Older Adults With Muscle-Invasive Bladder Cancer [J]. JAMA Surg，2018. [Epub ahead of print]

[7]  Mak KS，Smith AB，Eidelman A，et al. Quality of Life in Long-term Survivors of Muscle-Invasive Bladder Cancer [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2016，96（5）：1028-1036.

[8]  Kulkarni GS，Hermanns T，Wei Y，et al. Propensity Score Analysis of Radical Cystectomy Versus Bladder-Sparing Trimodal Therapy in the Setting of a Multidisciplinary Bladder Cancer Clinic [J]. J Clin Oncol，2017，35（20）：2299-2305.

[9]  Abid Z，Cross AJ，Sinha R，et al. Meat，dairy，and cancer [J]. Am J Clin Nutr，2014，100 Suppl 1：386S-393S.

[10]  Radosavljevi V，IliM，Jankovi S，et al. Diet in bladder cancer ethiopathogenesis [J]. Acta Chir Iugosl，2005，52（3）：77-82.

[11]  Li F，An SL，Zhou Y，et al. Milk and dairy consumption and risk of bladder cancer：a meta-analysis [J]. Urology，2011，78（6）：1298-1305.

[12]  Liu H，Wang XC，Hu GH，et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer：an updated meta-analysis of observational studies [J]. Eur J Cancer Prev，2015，24（6）：508-516.

[13]  Liang S，Lv G，Chen W，et al. Citrus fruit intake and bladder cancer risk：a meta-analysis of observational studies [J]. Int J Food Sci Nutr，2014，65（7）：893-898.

[14]  Vieira AR，Vingeliene S，Chan DS，et al. Fruits，vegetables，and bladder cancer risk：a systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Med，2015，4（1）：136-146.

[15]  Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Global cancer statistics，2017 [J]. CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[16]  Marinoni F，Destro F，Selvaggio GGO，et al. Urothelial carcinoma in children：A case series [J]. Bull Cancer，2018，105（6）：556-561.

[17]  郝捷，陈万青.膀胱癌-2012中國肿瘤登记年报[M].北京：军事医学科学出版社，2012：97.

[18]  El-Bolkainy MN，Mokhtar NM，Ghoneim MA，et al. The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma [J]. Cancer，1981，48（12）：2643-2648.

[19]  Heyns CF，van der Merwe A. Bladder cancer in Africa [J]. Can J Urol，2008，15（1）：3899-3908.

[20]  韩苏军，张思维，陈万青，等.中国膀胱癌发病现状及流行趋势分析[J].癌症进展，2013，11（1）：89-95.

[21]  de Maturana EL，Rava M，Anumudu C，et al. Bladder Cancer Genetic Susceptibility. A Systematic Review [J]. Bladder Cancer，2018，4（2）：215-226.

[22]  Barbosa ALA，Vermeulen SHHM，Aben KK，et al. Smoking intensity and bladder cancer aggressiveness at diagnosis [J]. PLoS One，2018，13（3）：e0194039.

[23]  Lee HW，Park SH，Weng MW，et al. E-cigarette smoke damages DNA and reduces repair activity in mouse lung，heart，and bladder as well as in human lung and bladder cells [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2018，115（7）：E1560-E1569.

[24]  戴奇山，何慧婵，钟惟德，等.吸烟与中国人膀胱癌相关性的多中心病例对照研究[J].中华医学杂志，2011，91（34）：2407-2410.

[25]  周玉华，秦国强，戴奇山，等.被动吸烟与膀胱癌相关性的多中心病例对照研究[J].新医学，2014，45（5）：300-303.

[26]  何广宁，钟惟德，毕学成，等.膀胱癌发病率与职业因素的多中心病例对照研究[J].中华医学杂志，2012，92（28）：1978-1980.

（收稿日期：2018-06-13  本文编辑：罗乔荔）