大气PM2.5与急性心肌梗死入院人数的时间序列研究

常 青，刘素云*

（河北医科大学第二医院，河北 石家庄 050000）

我国城市化建设日新月异、突飞猛进，重工业迅猛发展，日益加剧的空气污染，使得大气灰霾现象频繁出现，PM2.5严重影响着大气环境质量以及人体生命健康。近年来，心血管系统疾病的发病年龄越来越低，而发病率和死亡率占人群总比重则逐年递增，因此人们越来越多的开始关注与研究PM2.5对人体生命健康的危害。我国大气污染较重，心血管系统疾病发病率较高，目前已经开展了许多关于大气颗粒物的长期流行病学调查研究以及其作用机制机理的研究，而石家庄市作为污染极为严重的重灾区，PM2.5浓度对心血管系统疾病的短期影响危害的研究还为之甚少。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例资料

收集石家庄地区因患急性心肌梗死疾病在2013年1月1日～2013年12月31日期间于河北医科大学第二医院入院的人数。

入选标准：包括急性非ST段抬高型心肌梗死患者及急性ST段抬高型心肌梗死患者。

排除标准：患有内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、风湿免疫系统疾病、代谢性疾病、感染性疾病、脑血管疾病患者以及肝肾功能异常者。

1.1.2 PM2.5浓度资料

石家庄市环保部门将监测中心和平安电站两个监测点每日24小时PM2.5研究性监测数据的浓度水实时对外公布，本研究PM2.5的浓度数据依据两个监测点公布的数据来计算每日平均值。

1.2 统计学方法

1.2.1 模型基本原理

此研究采用多元线性逐步回归模型，具体模型见下列公式：

Y=β0+β1X1+β2X2+…+βmXm+e

模型公式中：X1为当日PM2.5浓度，X2为前一天PM2.5浓度，X3为前两天PM2.5浓度，…Xm为前m-1天PM2.5浓度；Y为应变量，可近似表示为自变量X1，X2，…Xm的线性函数，在此研究中表示当日患急性心肌梗死的人数；e为去除m个自变量对Y影响后的随机误差。

1.2.2 数据处理

将采集到的PM2.5监测性数据及入院就诊的资料应用Microsoft Excel 2003建立数据库录入。首先用SPSS 13.0软件对PM2.5监测性数据与急性心肌梗死病例数进行整理、逻辑检错、插补缺失值等，分别描述二者的时间分布情况；接着建立回归分析模型，此时要考虑到PM2.5的滞后性，最后分析PM2.5浓度与急性心肌梗死入院人数之间的相关性。

在统计模型的拟合优度检验中，模型的评判标准为决定系数R2，R2值越接近1，表明模型的拟合优度就越高。将各相关系数做比较即可得出效应最大的自变量。建立模型后进行残差分析，残差e应服从正态分布。

2 结 果

在此研究期间，石家庄地区因急性心肌梗死于河北医科大学第二医院就诊入院的患者共计1229人次，石家庄市环保部门公布的PM2.5监测数据日均浓度为265.78 μg/m3，在2013年一年当中，4、7、8、9月份的PM2.5浓度较低，10、11、12月份的PM2.5浓度相对较高，而12月份达到最高峰，急性心肌梗死的入院人数随着PM2.5浓度的提升随之增加。回归模型为：Y=0.06X1+0.07X3+0.03X5+0.04X7+0.03X8，该模型表明PM2.5浓度水平与急性心肌梗死入院人数呈现正相关性，时间序列研究得出，这种正相关性具有一定的滞后性，偏回归系数中0.07为最大，可以得出以滞后3天的效应最为显著。

图1 2013年石家庄市PM2.5浓度变化趋势

图2 残差直方图

图3 正态P-P图回归标准化残差

表1 描述性统计

表2 变量已输入/删除

表3 Model Summary(g,h)

表4 Coef fi cients(a,b)

3 讨 论

心血管系统疾病是城市居民的主要健康危害之一，大气颗粒物污染对心血管系统的健康影响日益受到人们的普遍关注。关于大气颗粒物污染引发的急性效应的相关研究报道，得出较为一致的结论是：大气颗粒物污染的水平变化与病情恶化、急诊就诊、住院就医、急性死亡等均有相关性。欧洲及北美的众多研究均可证实，和大气颗粒物污染有关的心血管疾病的总住院率更高，大气颗粒物污染与冠心病、心律失常和心力衰竭的发生率增加有着更为直接的关系。

20世纪90年代以来，国外众多国家和城市已经广泛使用时间序列研究（应用于空气污染急性暴露与健康效应研究的定量评价方法），并初步证实了空气污染物浓度和居民每日死亡等健康效应之间存在着可定量评价的统计学相关关系[1]。目前，空气颗粒物污染与人群心血管系统疾病发病或者死亡的关系已成为国际环境流行病学的一个研究热点。国内外许多学者都采用时间序列的广义相加模型来研究空气颗粒物污染与人群心血管系统疾病发生和（或）死亡的关系。

已有大量研究表明，PM10浓度的升高可以增加急性心肌梗死的危险度，并可以引起心血管病患者植入体内的复律器或除颤器异常放电等情况的发生[2-3]。美国国家空气污染与发病率和死亡率关系的研究（NMMAPS）以及欧洲环境污染和健康研究计划（APHEA-2）使用时间序列分析也同样得出了大气颗粒物污染能过对心血管系统产生急性影响的结论[4,5]。杨敏娟等[6]使用时间序列的半参数广义相加模型研究了2003年1月1日～2013年12月31日北京市城区空气污染物（SO2、NO2、PM10）和居民每日死亡数的关系，研究结果表明，北京市空气污染物（SO2、NO2、PM10）对人群的健康存在短期影响，心脑血管疾病的死亡危险性随着空气污染物SO2、NO2、PM10浓度每升高10 μg/m3，分别增加了0.4%（0.1%～0.8%）、1.3%（0.2%～2.4%）和0.4%（0.2%～0.6%）。

石家庄地区PM2.5的主要来源是煤、油、其他矿物质的燃烧，此外还有因工业生产而大量排放的SO2、氮氧化物在空气中经过一系列化学反应形成的硫酸盐、硝酸盐气溶胶。另外，为贯彻落实石家庄三年大变样行动，房地产开发与基础设施的建设工地点多面广，工地扬尘不可避免的也是灰霾的主要成因之一。此外，随着石家庄机动车数量的快速增长，每年亦排放大量挥发性有机物，而机动车排放的尾气很容易形成二次污染物光化学烟雾，这也是城区雾霾天气多于郊区的主要原因。

本研究结果表明，急性心肌梗死的入院人数随着大气PM2.5浓度的提升随之增加，回归模型显示，PM2.5浓度与急性心肌梗死入院人数呈现正相关性，时间序列研究得出，这种正相关性具有一定的滞后性，以滞后3天的效应最为显著。

PM2.5浓度升高致使急性心肌梗死发病数增加，其机制可能为：

3.1 氧化应激与炎症反应

高浓度PM2.5随人体呼吸经呼吸道进入肺组织被巨噬细胞过度吞噬，影响巨噬细胞的正常存活和功能，且颗粒物吸附的某些成份能够上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，干扰线粒体功能，而颗粒物携带的某些阴离子可以干扰肺组织的离子稳态从而产生大量氧自由基，这些均会加剧氧化应激。氧化应激反应可以激活特异性的转录因子，比如核因子-β、X细胞因子、激活蛋白-1、其他炎性介质以及化学因子的基因表达上调等。在肺内产生的炎症介质和氧自由基会随血液循环进入全身，激活炎症细胞，如免疫细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等，引发全身的氧化应激和炎症反应，从而损害心血管系统。

PM能动员人体骨髓里的单核细胞、中性粒细胞、杆状核细胞，使血清中IL-1、IL-6升高，上调内皮黏附分子，将粒细胞募集至动脉粥样硬化斑块处使之加重[7]。对欧洲6个城市的1003名急性心肌梗死患者的一项前瞻性纵向研究中，分析了当时空气污染的程度与C反应蛋白（CRP）、IL-6、血浆纤维蛋白原的测量结果之间的关系，该研究发现IL-6对空气污染能够即刻作出反应，且可能会致使C反应蛋白（CRP）的产生增加[8]。另一项关于人肺巨噬细胞的体外实验研究发现，PM暴露能够引起血清IL-1β、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的增加[9]。IL-6的升高与心血管疾病的危险度增加有相关性[10]。IL-6等细胞因子可以促进肝脏合成C反应蛋白（CRP），而C反应蛋白（CRP）是损伤、感染以及炎症的敏感标志物，与心血管系统疾病的危险度有相关性[11]。

3.2 血管内皮损伤

接触大气颗粒物不仅使得机体氧化应激和炎症反应加剧，同时也使机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，致使血管紧张素Ⅱ释放增加，这些途径均可使血管的内皮细胞功能受到严重损伤，使依赖NO的血管扩张减弱，血管收缩加剧[12]。

3.3 动脉粥样硬化

全身性氧化应激反应，不但可使高密度脂蛋白（HDL）的抗炎作用受到抑制，且过度生成的活性氧可使低密度脂蛋白（LDL）的胆固醇氧化、单核细胞向管壁内迁移，触发动脉粥样硬化的启动并促进其进展[13]。机体产生的大量炎性介质则可加速脂质在内膜下的沉积，促进单核细胞迁移至血管内皮，从而加速粥样硬化斑块的形成、刺激斑块中膜平滑肌细胞的增殖，进而引发动脉粥样硬化斑块的破裂，加速动脉粥样硬化的进展[14]。

3.4 凝血功能障碍和血栓形成

Gardnet等[15]对出生6天的雄性SD大鼠经气管滴灌油烟颗粒后发现，血浆纤维蛋白原水平的各项指标（血浆纤维蛋白原、凝血时间、促凝血酶原部分活化时间、血浆黏度、全血细胞计数）中，血浆纤维蛋白原增高。纤维蛋白原是急性心肌梗死的重要危险因素之一。颗粒物的暴露能够增加纤维蛋白原的生成[16]，从而引发血液粘度增加、血液凝集、血栓形成，进而导致严重的心血管系统疾病的发生。纤维蛋白原是决定血液黏稠度的主要因子，亦是血小板凝集过程的关键成分。血液黏稠度与心血管系统疾病的严重程度具有相关性，是急性心肌梗死的危险因素之一，和大气SO2、总悬浮颗粒物质等水平有关。在接触了PM2.5和UFPs后血小板的凝集，则促进了急性血栓的形成。不论是仓鼠还是人，UFPs均可以经肺脏转入至全身血循环。每只仓鼠1小时内吸入5～500 μg PM2.5就可促使炎症反应的发生，激活血小板凝集，进而增加动、静脉中富血小板血栓形成的风险[17]。虽然纤维蛋白原升高和血小板激活的理论机制尚不明晰，但上述证据依然可以表明PM2.5能够增加血栓形成的危险性，导致缺血性疾病的发生。

大气污染，尤其是PM2.5、UFPs对心血管疾病的影响以及作用机制，是目前全球广泛重视且极为热门的研究领域之一。本研究中证实了PM2.5浓度与急性心肌梗死的发生存在相关性，但由于个人的生活习惯、活动范围、工作性质、采暖方式不同，人们对于PM2.5的实际暴露水平与环保部门对外公布的PM2.5监测数据存在偏颇，因此本研究中存在不可避免且难以估计的暴露水平的测量误差。此外，本研究只选择了污染程度较重的一个地区进行，研究的样本量、持续时间和监测站的数目都有限，所以本研究结果不一定适用于其他地区和人群。而且PM2.5并非一种单一的物质，其吸附的成份复杂，含量不定，这和PM2.5的来源、采样地点、气候季节及温度湿度都密切相关。虽然在分析化学中已有各种先进的分析技术、设备来分析其组分，但单一组分浓度并不能阐明PM2.5这种复杂混合物对于人体的毒性作用，因此目前的研究有不少困难存在。因此更深一步研究大气颗粒物的理化性质以及来源解析能够为往后开展心血管健康效应机制等方面的科学研究提供更加可靠的资料。总之，明确大气污染颗粒物中不同组分的来源及毒性、探索其与急慢性心血管病的发生、发展过程中的各种机制以及病理生理关系，对防控治理大气污染、制定相关环境质量标准，可以提供切实可靠的科学依据，将产生深远的影响，需要我们对大量人群进行长期的追踪调查，这将是我们下一步重点研究的内容。