棕榈酸帕利哌酮治疗依从性的相关因素及其对精神分裂症患者复发的影响

肖 林，谢亚菲

0 引言

精神分裂症是一类常见的精神疾病。根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料显示，一般人群中精神分裂症年发病率为0.2‰～0.6‰[1]。在我国以精神分裂症为代表的重型精神疾病患者多达1 600万人[2]。精神分裂症不仅发病率逐年升高，而且病程长、易反复发作。据世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大约为3.8‰～8.4‰[3]。因此，长期持续用药是防止精神分裂症复发的必要措施。但是，现阶段的临床研究显示，口服抗精神病药物的治疗依从性不佳，患者自行停药后病情反复更加难以控制[4]。2009年美国FDA批准了第一个也是唯一长效的非典型抗精神病药物——棕榈酸帕利哌酮(PP-LAI)，其优势在于保证疗效的同时较大程度减少给药次数，提高患者依从性[5]。国内许多指南和研究都推荐使用PP-LAI治疗精神分裂症，但是通过调研发现，患者知晓率和使用率仍然不高，同时尚无文献对影响PP-LAI依从性的相关因素和复发情况进行研究，较难全面评估PP-LAI的治疗优势与临床获益。因此，本研究旨在通过53周的随访研究，调查精神分裂症患者采用PP-LAI治疗的依从情况，为医护人员宣教提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：①符合世界卫生组织(WHO)《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订本(ICD-10)诊断标准的精神分裂症患者；②在使用长效针剂治疗前接受过帕利哌酮或利培酮口服药物的治疗，未出现不耐受的情况；③患者和法定监护人能够阅读、理解和签署知情同意书。

排除标准：①在治疗期间使用本研究禁止使用的药品进行治疗；②在治疗期间失联；③合并各种严重躯体残疾；④怀孕或哺乳的女性患者；⑤患者正在使用精神活性物质或已知有该类物质依赖史(在过去6个月内)。

1.2 研究对象 选取2013年4月至2017年7月在成都市精神卫生中心门诊就诊的精神分裂症患者104例，年龄16～78岁，阳性和阴性症状量表(Positive and negative syndrome scale,PNASS)评分，总分为54～102分，平均(78.93±10.58)分，在医师建议下自愿选用PP-LAI，并进行有关治疗依从性方面的调查。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者或家属均阅读并签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 棕榈酸帕利哌酮注射液(商品名：善思达，西安杨森公司，批准文号：H20120432，国药准字：H20110587)，首剂起始剂量为150 mg，三角肌注射，第2针注射时间为首剂之后的第8天，剂量为100 mg。之后每4周注射1次(±7 d)，注射剂量为75～150 mg，患者可根据病情选择药物剂量，注射部位可选三角肌或臀肌(两侧更替)。治疗观察时间为53周，共注射13次。

1.3.2 调查方法 采用自制调查表，对104例门诊精神分裂症患者及其家属进行有关用药治疗依从性方面的调查，调查方式包括查询就诊记录卡和电话随访，调查内容包括一般人口学资料、精神病相关知识、PP-LAI使用情况、药物副作用量表、发生不依从的时间和原因等。对于脱落的定义为：在规定治疗时间内，因任何原因主动或被动中止或退出。依从性差的定义为：脱落时间超过4周，视为依从性差。依从性好的定义为：在53周的治疗周期内，脱落时间均未超过4周。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件，统计方法为描述性统计分析、卡方检验，二元Logistic回归方程检验等，对于脱落患者均采用末次观察推进法(Last observation carried forward procedure,LOCF)处理数据。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学资料 样本来源于104例患者；其中依从组44例，非依从组60例。分别对患者性别、年龄、文化程度、社会功能、家庭收入和病程等临床特征进行分析。见表1。

表1 患者临床特征(例，%)

注：*χ2=11.012，P=0.004

2.2 脱落情况 104例患者中，共有60例患者因各种原因在不同阶段脱落(57.77%)。由于疗效不好脱落者8例，药物不良反应致脱落者14例，患者自知力差脱落25例，经济负担重致脱落13例。在整个随访期内均有患者脱落，前期(1～13周)脱落21例，中期(14～28周)脱落25例，中后期(29～36周)脱落11例，后期(37～53周)脱落3例。

2.3 治疗依从性对精神分裂症复发的影响 对患者53周内的复发情况进行统计，结果显示，依从组中复发仅2例，占4.5%，未复发42例，占95.5%，差异有统计学意义(P<0.05)；非依从组中复发24例(改服口服药物14例，自行停药10例)，占40.0%，未复发36例(改服口服药物34例，自行停药2例)，占60.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 患者脱落因素的Logistic回归分析 将患者PP-LAI治疗依从性作为因变量，其他可能与依从性有关的变量作为自变量进行二元Logistic回归分析(向前逐步选择法：似然比)。具体变量及赋值说明见表2。选择α=0.05水平，析出年龄(P=0.016<0.05)、学历(P=0.042<0.05)和家庭人均月收入(P=0.004<0.01)是PP-LAI治疗依从性的影响因素。见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 精神分裂症患者PP-LAI治疗依从性影响因素的二元Logistic回归分析

3 讨论

服药依从性在精神分裂症的治疗中十分重要，较好的依从性能够更好地预防复发和再住院。影响口服药物依从性的因素很多，包括自知力、对于药物不良反应的担心、药物疗效等。关于不同药物对服药依从性影响的差异，目前尚无定论。本研究发现，除上述因素外，经济负担也是影响PP-LAI依从性的重要因素。同时，在治疗前期的脱落率较高，自知力弱和药物不良反应是导致脱落率较高的主要原因。尽管服药依从性是影响精神分裂症患者治疗效果的重要因素之一，但操作层面的评价方法未统一[6]。目前，对于口服抗精神病药物的依从性评价主要分为主观和客观两大类[7]。其中主观评价是通过研究者询问患者或家属来评价患者的服药情况，而客观评价是对服药记录和药片量进行计算分析。尽管评价方式多样，但都存在局限，如何能够真实地反映药物依从性仍然是评价的难点。研究者以“adherence/compliance”、“long-acting injection/LAI/actinginjection”和“schizophrenia”为关键词对PubMed进行检索，共检索到16篇文献，其中巴西[8]、加拿大[9]和拉丁美洲[10]关于LAIs治疗依从性的研究均是采用调查的方式，对患者53周的治疗情况进行追踪分析。为了提高研究结果的准确性，本文采用主观和客观相结合的评价方法来探讨影响PP-LAI治疗依从性的相关因素。

从本文的调查结果可以得出，年龄、学历和家庭人均月收入是PP-LAI治疗依从性的关键因素。低年龄段人群的治疗依从性好于高年龄段，究其原因可能是：①30岁以下的人群占总研究人数的77.5%，这部分患者社会功能需要高，对于减少复发的渴求尤为明显。②家人对于患者本人的关注比较多，家人朋友的鼓励和支持使得患者坚持治疗的愿望更加强烈。③高年龄段人群由于长期受精神疾病的困扰，往往从事着低强度低收入类型的工作，在经济上较难保证治疗的持续进行。同时研究结果提示，治疗依从性受患者学历的影响，患者学历越高，其P-LAI治疗依从性越好(OR=1.629，P=0.042)。这可能与学历会影响患者对疾病认知，面对疾病的态度、用药信心和重返社会的渴求程度，进而影响治疗依从性有关，这与Mancuso等[11]关于文化程度对于依从性影响的研究结果是一致的。因此，医务人员可以通过健康讲座的方式宣教精神分裂症相关知识，提高患者的治疗积极性，以维持好的依从性。在本次研究中，家庭人均月收入对依从性的影响十分显著，人均月收入是衡量患者家庭经济负担的指标。通过计算可知，每月1次注射PP-LAI的药费较口服任意一种抗精神病药物的费用更高，但综合多方面进行比较，结论则完全不同。一项研究评估了PP-LAIs相对于其他抗精神病口服药物在医疗资源使用及花费方面的发病率比及成本差异，发现PP-LAIs患者在随访期收入增加可能性更高，平均住院费用显著降低，因此，总医疗成本更低[12]。2017年版的国家医保目录已将PP-LAIs纳入其中，这为患者选择长效针剂维持精神分裂症的全程治疗提供了更加有力的经济保障。本研究同时发现，依从性好的患者，精神分裂症的复发率也较低。一项Meta分析结果显示，长效针剂和口服抗精神病药物与安慰剂相比，预防复发的效果更好[13]。在另一项研究中也证实，长效针剂治疗的患者较口服药物的患者复发减少30%[14]。

综上所述，门诊精神分裂症患者PP-LAI治疗的依从状况不是很理想，年龄、学历和家庭人均月收入都会影响依从性的好坏。当然，PP-LAI不依从是一个复杂的行为问题，除了上述讨论到的影响因素外，还受治疗方案、病因病情因素、到医院的交通状况，病耻感等多方面的影响。本研究的样本量和探讨因素有限，希望医护人员在今后工作中能够重视PP-LAI治疗依从性，针对可干预的影响因素采取必要措施，提高患者的依从性，减少复发。