不同剂量伊班膦酸钠治疗非小细胞肺癌骨转移疼痛的随机对照研究

程崇云，朱 鹏，佟 鹏，薛淑清

0 引言

肺癌是全球发病率和病死率占据首位的癌症[1]，在我国随着人口老龄化的不断加重，其发病也呈逐年上升的趋势，给社会及家庭带来了沉重负担。非小细胞肺癌占肺癌的大多数，其中有30%～70%的患者会伴发骨转移[2]，临床表现为剧烈疼痛、骨折、功能受限、高钙血症，甚至瘫痪。有效缓解疼痛对提升患者生存质量及积极治疗原发病灶具有重要意义[3]。本研究采用随机对照的研究方法，探讨负荷剂量和普通剂量伊班膦酸钠对非小细胞肺癌骨转移疼痛的治疗效果，旨在为该病的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以2016年1月1日至2018年7月31日经我院确诊并治疗的74例非小细胞肺癌伴骨转移患者作为研究对象，随机分配到研究组(38例)和对照组(36例)。纳入标准：①经病理或细胞学确诊为非小细胞肺癌；②经影像学确诊有骨转移；③预计生存时间超过6个月；④入组30 d内未接受放化疗或双膦酸盐类药物治疗；⑤临床评估肾功能正常者。排除标准：①不能配合相关治疗者；②有伊班膦酸钠使用禁忌证者；③合并严重肝肾疾病、心血管疾病及颅脑疾病者。所有患者均已知情并自愿加入本研究。两组患者的年龄、性别、肿瘤分型、手术情况及病程等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 治疗方法 研究组：首次给予伊班膦酸钠(河北医科大学生物医学工程中心，国药准字H20050669)4 mg+ 0.9%生理盐水500 ml静脉滴注2 h，连续治疗3 d(负荷剂量)，此后每4周给予1次伊班膦酸钠4 mg静脉滴注维持，至少持续治疗3个疗程。对照组：首次给予伊班膦酸钠4 mg+0.9%生理盐水500 ml静脉滴注2 h，仅治疗1 d(常规剂量)，此后用法用量与研究组一致。

表1 两组患者基线资料比较(例，%)

1.3 观察指标 采用视觉模拟评分(Visual analogue scale,VAS)评价患者的疼痛程度，0分为无疼痛；1～3分为轻度疼痛，可以耐受，不影响生活及睡眠；4～6分为中度疼痛，无法耐受，影响生活及睡眠；7～10分为重度疼痛，无法耐受，严重影响生活及睡眠。疗效评价：疼痛程度下降达2个等级及以上为显效；疼痛程度下降达1个等级及以上为有效；疼痛程度下降或加重为无效。收集患者的发热、胃肠道反应、头痛、肌肉疼痛、低血钙及肾功能损害等不良反应的发生情况，此外研究组需在首次治疗3 d后，进行肾功能评估。

1.4 统计分析 采用SPSS 22.0进行数据分析，计量资料比较根据资料类型采用两独立样本t检验、配对样本t检验或者非参数检验，计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 治疗前两组的VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组的疼痛评分均下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，且研究组的疼痛评分及总有效率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者不良反应比较 两组发热、胃肠道反应、头痛、肌肉疼痛、低血钙等发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组出现1例肾功能损害，但程度为轻度，经治疗后消失。见表3。

3 讨论

骨转移是非小细胞肺癌患者的常见并发症，好发于胸部、脊柱和骨盆，且常常同时转移至多个部位。最常见的非小细胞肺癌骨转移为溶骨性骨转移，肺癌细胞到达局部骨组织后，会不断破坏骨的矿物质基质，激活破骨细胞活性，使病理状态下的破骨细胞数量增多，引起溶骨性骨质破坏，同时，生成的前列腺素物质可以刺激末梢神经，引起患者骨转移部位疼痛，从而降低患者的生活质量，缩短其生存期[4-5]。因此，寻找安全高效的控制骨转移疼痛的方法，是治疗非小细胞肺癌的关键。

表2 两组患者疗效比较

注：*表示与治疗前比较，P<0.05

表3 两组患者不良反应比较

伊班膦酸钠作为第3代双膦酸盐类药物，广泛应用于肿瘤骨转移、骨质疏松症、骨异位钙化等疾病的治疗[4]。其一方面可以有效地抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡，同时抑制肺癌细胞分泌产生基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等活性物质，抑制骨溶解过程;另一方面，可通过增加对骨的二次性矿化作用，对溶骨病灶进行修复，防止新转移灶的发生，从而缓解骨痛[5-7]。此外，相较于前两代双膦酸盐类药物，伊班膦酸钠具有抑制骨破坏及骨质吸收能力更强、肾脏损害更小、安全性更高的特点。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率均较低，且无中重度肾脏损害发生，与之前研究一致[8]。

本研究结果显示，采用伊班膦酸钠治疗后，两组患者的疼痛评分均下降，与治疗前比较差异有统计学意义，说明伊班膦酸钠的镇痛效果较好，与Macpherson等[9-11]研究一致。研究组的疼痛评分低于对照组，总有效率高于对照组，说明负荷剂量伊班膦酸钠对骨转移疼痛的效果较常规剂量好。长期研究也表明，负荷剂量伊班膦酸钠缓解恶性肿瘤骨转移痛症状的起效时间更短，长期疼痛控制效果更好[12]，可明显提高患者的生活质量。此外，采用负荷剂量治疗组的不良反应发生率并未增加，说明其安全性也较好。

综上所述，负荷剂量伊班膦酸钠治疗非小细胞肺癌骨转移疼痛的疗效较常规剂量好，且具有良好的安全性。