冠状动脉微血管疾病诊治新进展

董翠皎，张大庆

目前担任辽宁省医学会内科学分会副主任委员，中国医师协会心血管分会动脉粥样硬化工作委员会专业委员，中国药理学会药源性疾病委员会委员，北美中华心脏学会(CAAC)国际专业委员，中国医师协会检验医师分会专家委员会委员，辽宁省生命科学会睡眠医学专业委员会常委，美国心脏病学会(AHA)/美国中风学会(ASA)专业会员，Up To Date临床顾问中文版的翻译专家等。

目前在国际著名杂志上发表10余篇论文，主要研究发表在国际心血管最权威杂志 Circulation和Circulation Research上，该研究为动脉粥样硬化性心血管疾病的防治开辟了新的思路。参与编写心内科专著十余部。曾获美国心脏学会(AHA)/美国动脉硬化血栓血管生物学会(ATVB)和亚特兰大药理学会(MAPS)大会的奖励。获国家自然科学基金一项，获部级课题二项、辽宁省科学基金三项，辽宁省自然科学学术成果奖一等奖。

0 引言

200年前，人类就已经发现心外膜冠状动脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；100年前发现了冠状动脉急性血栓形成是导致急性心肌梗死的病理基础；近20年来的研究显示，冠状动脉微血管功能障碍亦是心肌缺血的重要机制，并影响冠心病患者的预后。客观而准确地评价冠状动脉微血管功能，无论对于冠状动脉微血管疾病(Coronary microvascular disease，CMVD)的诊断还是探索新的干预措施都具有重要价值。针对CMVD的深入研究必将为冠心病的诊治带来新的突破[1]。

1 CMVD的认识

1.1 冠状动脉微血管的调节机制 冠状动脉微血管系统是由前小动脉和微小动脉构成，主要调节冠状动脉血流量(Coronary blood flow,CBF)。心外膜的前小动脉血管对压力做出反应以保持远端动脉床足够的灌注压，它们占冠脉总阻力的25%左右。微小动脉约占冠状动脉血管阻力的55%，按管腔直径分为：大型，直径100～200 μm，通过内皮细胞调节血管舒缩反应；中型，直径40～100 μm，通过血管平滑肌上的感受器调节管腔压力变化，从而调控血管舒缩，又称“肌源性调节”，包括磷脂酶C、K-ATP等；小型，直径<40 μm，通过心肌代谢来调节血管舒缩反应，如一氧化氮(NO)、K-ATP等。可见，微循环中最重要的生理机制在于通过心脏代谢调控血管张力、扩张小型微小动脉血管，导致中型微小动脉的压力降低以及肌源性扩张，反过来激活了大型微小动脉的内皮依赖性血管舒张功能。这些机制可以使冠脉微循环高效地适应心肌静息和不同负荷水平状态下的心肌代谢需求[2]。

1.2 冠状动脉微血管功能障碍的危险因素及发病机制 传统的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等与内皮依赖性功能障碍相关。另外，非内皮依赖性微血管扩张功能异常亦可导致冠状动脉血流储备(Coronary flow reserve，CFR)受损[3]。糖尿病的慢性高血糖状态可引起内皮依赖性和非内皮依赖性冠状动脉舒张功能减低，从而导致心脑血管、眼底和肾脏的并发症。慢性炎症是另一个重要的风险因素，如高水平的C-反应蛋白，与CFR呈负相关[4]。系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者的CMVD患病率较高[5]。另外，NO代谢紊乱、雌激素或肾上腺素受体等多种介质的失调，以及局部血管活性物质表达或产生的增加，均可引起冠脉微血管异常收缩和CFR 降低[6]，最终导致微血管性心绞痛、心肌缺血的发生。

1.3 CMVD的定义及临床表现 2013年欧洲心脏病学会(ESC)颁布了稳定性冠心病(SCAD)诊治指南[7]，将非梗阻性冠状动脉疾病、微血管功能障碍引起的胸部症状纳入SCAD范畴。微血管性心绞痛病自1973年由Kemp HG首次命名，被称为X 综合征,历经多年逐步被认识，直到2017年，我国专家组首次颁布了有关CMVD的中国专家共识，将其定义为在多种危险因素的作用下，微血管功能和结构异常所致的劳力性心绞痛或存在心肌缺血客观证据的临床综合征[8]。

与心外膜冠状动脉狭窄引起的弥漫性缺血、局部收缩功能障碍不同，CMVD所致的心肌缺血仅局限于小范围的心肌，主要表现为心内膜下区域点片状缺血，因此收缩功能异常不能被检测到[9]，但长时间缺血会导致心肌纤维化和左室功能下降。目前有限的流行病学数据显示，CMVD的男性发病率为51%，女性发病率为54%[10],可见CMVD具有较高的发病率。

2 CMVD的诊断

2.1 诊断技术

2.1.1 无创伤性技术 经胸超声冠状动脉血流显像(Transthoracic doppler echocardiography，TTDE)、心肌对比超声心动图(Myocardial contrast echocardiography，MCE)、心血管磁共振(Cardiovascular magnetic resonance，CMR)、正电子发射断层摄影(Positron emission tomography,PET)等均为无创检查，可以通过估算CFR 评估微血管功能，其中PET检测CFR<2为无创诊断金标准。CMR 能够对心肌灌注储备指数(Myocardial perfusion reserve index,MPRI)做出评估。在CMR中静息及充血状态的心肌血流量(MBF)可代替CFR评价冠状动脉微血管功能[11]。

2.1.2 有创技术 选择性冠状动脉造影可直接评价微血管功能，可行且易于分析，冠状动脉灌注压和心率可能会影响其结果；温度稀释法可完整评价冠状动脉微血管功能，但其测量值有一定的变异，测量结果可能会受到盐水的注射剂量和速度、盐和血液混合不均匀等因素的影响；冠状动脉内多普勒血流导丝技术可准确地测量各条冠状动脉内的血流速度、冠状动脉微血管阻力和CFR，缺点是导丝在管腔中的位置、注射血管扩张剂后管腔面积的改变等因素会对血流速度造成影响[8]。

2.2 评价冠状动脉微血管功能的血管扩张剂 腺苷是最常用的检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性舒张血管的药物，静脉注射剂量140 μg/(kg·min)，冠状动脉内注射剂量2～16 μg/(kg·min)，注射时间通常为1.5～6.0 min，主要作用机制是激活平滑肌细胞的腺苷A2 受体，主要不良反应有心动过缓，包括房室传导阻滞或窦房阻滞以及支气管痉挛。腺苷的半衰期很短，仅为10 s，不良反应可很快消失。

双嘧达莫亦是非内皮依赖性舒张血管的药物，静脉注射剂量为0.56～0.84 mg/kg,双嘧达莫为磷酸二酯酶抑制剂，抑制腺苷降解。主要不良反应为心动过缓、支气管痉挛、头痛、脸红、低血压。

乙酰胆碱为内皮依赖性血管扩张剂，冠状动脉内注射剂量为10～50 μg/min,作用机制为激活毒蕈碱性受体，促进NO释放，主要不良反应为心动过缓、低血压、支气管痉挛。

2.3 CMVD的诊断流程(图1) 利用无创性影像技术，如TTDE、CMR、PET测量CFR，其中PET为无创检测的金标准。CFR<2.0可确诊 CMVD，CFR≥2.0可冠脉内注射腺苷，进一步采用冠状动脉内多普勒血流导丝检测CFR或采用CMR检查，CFR<2.0可确诊 CMVD；若不符合该条件，临床仍怀疑CMVD，冠状动脉内注射乙酰胆碱，如出现心绞痛症状或心电图出现缺血型ST-T改变，可确诊CMVD。

2.4 CMVD的分类及诊断标准 按照CMVD 的不同病因，中国专家组依据是否合并冠状动脉血管阻塞，将CMVD分为以下3 种类型[8]。

2.4.1 不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD (1)原发性稳定型微血管心绞痛。定义：临床表现为劳力性稳定型心绞痛并具有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性冠状动脉病变或其他心血管疾病的综合征。

该病女性多见；胸痛绝大多数系劳力诱发，单纯表现为静息性胸痛的CMVD患者较少；胸痛发作持续时间较长，半数以上超过10 min，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟；胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化。

诊断原发性稳定型微血管心绞痛需要5个条件：①症状：胸痛发作时与症状劳累型心绞痛相似但应用硝酸甘油无明显缓解；②辅助检查1：有客观证据如心肌代谢物增加、心肌灌注缺损或ST段压低，表明静息或应激状态下心肌缺血，但未见节段性室壁运动异常；③辅助检查2：无创或创伤性影像技术测量的CFR<2.0；④辅助检查3：冠状动脉造影或CTA检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄(<20%)；⑤排他：排除非心源性胸痛和其他心脏疾病。

图1 冠脉微血管疾病诊疗流程图

如其他条件均具备但影像技术测量的CFR≥2.0，可尝试冠状动脉内乙酰胆碱激发试验，如果能够排除心外膜下冠状动脉痉挛，且出现心绞痛症状和心电图ST-T段压低，仍可确诊原发性稳定型微血管心绞痛。

(2)原发性不稳定型微血管心绞痛。定义:临床表现为不稳定型心绞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据。

诊断5要素：①症状：患者有典型不稳定型心绞痛或非ST段抬高型急性心肌梗死症状，但硝酸甘油疗效不佳；②辅助检查1：心电图缺血型ST-T改变并呈动态演变，血清肌钙蛋白水平可有轻度升高；③辅助检查2：冠状动脉造影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄；④辅助检查3：冠状动脉内注射腺苷或静脉注射双嘧达莫测量CFR<2.0；⑤排他：排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。

如其他条件均具备但影像技术测量的CFR≥2.0，仍可行冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验来进一步确诊。

2.4.2 合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD (1)稳定型心绞痛。定义：由冠状动脉微血管病变和心外膜下阻塞性冠状动脉病变共同导致稳定型心绞痛。临床表现：心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；心绞痛发作程度重于冠状动脉狭窄程度所致的缺血症状；在成功的冠状动脉介入治疗后早期负荷试验仍呈阳性，提示存在CMVD。(2)急性冠状动脉综合征。CMVD可能参与了急性冠状动脉综合征的发病，可由斑块破裂后激活血小板、导致微栓塞，或释放缩血管、促炎和促黏附炎症因子，进而使微血管阻力升高所致。(3)冠状动脉急诊介入术后CMVD。在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，如术后出现以下情况提示存在冠状动脉微血管阻塞(Coronary microvascular obstruction,CMVO)：PCI术后TIMI血流分级0～2级；TIMI心肌灌注分级(TMPG) 0～2级；出院前完善SPECT提示心肌局部无灌注区，MRI显像首次通过灌注缺损或延迟显像增强;此外，术后90 min心电图ST段上抬幅度较术前降低超过50%，可排除CMVO。

2.4.3 其他类型的CMVD CMVD 参与了多种心血管疾病的发病，包括各种心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、Anderson-Fabry 病、心肌淀粉样变性等，但目前对此缺乏大规模的临床研究。

3 CMVD的治疗现状

心绞痛的治疗目标包括：尽可能减少心绞痛发作和相关症状，以最大限度地改善患者身体机能和提高生活质量，延长患者的寿命。CMVD所致的心绞痛的治疗为综合管理的方式，包括危险因素控制、改善生活方式、处理基础疾病。目前，β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、阿司匹林、ACEI 和他汀类药物仍是一线治疗，同时，不同类型的CMVD应给予针对性的治疗措施。

在不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD中，针对稳定型心绞痛患者可应用抗心肌缺血的药物,如曲美他嗪、雷诺嗪、伊伐布雷定、尼可地尔、中药等；不稳定型心绞痛患者的治疗可应用咪贝拉地尔(T型-CCB)、法舒地尔(Rho酶抑制剂)等药物。但尚需开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为终点的临床研究来明确CMVD的最佳治疗方法。

合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的治疗需要针对心外膜冠状动脉和冠状动脉微血管两个层次进行处理。目前研究显示，与最佳药物治疗相比，冠状动脉介入治疗并不能降低心血管事件的发生率；在无大面积心肌缺血的稳定型心绞痛患者，治疗的主要手段应是全面控制动脉粥样硬化危险因素，并联合抗心绞痛的药物治疗。

对于急诊介入术后的CMVO，PCI术前常规应用血栓抽吸术，与单纯行PCI相比，并没有减少1年内的全因死亡率以及心肌梗死再入院率和支架内血栓形成的几率。但接受直接PCI治疗的STEMI患者，如冠状动脉血栓负荷较重，使用血栓抽吸术能够改善冠脉微循环及心肌再灌注。在大隐静脉桥血管介入术中，应用远端和近端保护装置，可显著降低围术期心肌梗死的发生率及减少无复流的发生。

大量临床研究提示，术前或术中应用相关药物，可减少CMVO的发生率，如：维拉帕米、地尔硫卓、硝普钠、尼可地尔、前列地尔、曲美他嗪等。亦可采用缺血预适应、后适应或远隔预适应方法来改善心肌灌注，但是否改善预后尚不明确，均需大量临床研究进一步证实。

3.1 改善微血管功能的药物

3.1.1 卡维地洛 卡维地洛是第3代β肾上腺素受体阻滞剂，具有多重作用，包括非选择性β和选择性α1肾上腺素受体阻滞的特性，同时具有钙通道阻滞作用。卡维地洛可通过调节ET-1和NO水平改善内皮依赖性血管舒张作用；通过抑制平滑肌细胞增殖改善冠状动脉重构，从而增加CFR[12]。

3.1.2 雷诺嗪 雷诺嗪在小样本的CMVD 患者中可以显著改善心绞痛症状和左心室舒张功能及CFR[13]。雷诺嗪通过抑制心肌细胞动作电位中晚期的钠离子流，减轻细胞内的钙超载，降低心肌舒张期压力，从而使充血后冠状动脉舒张期血流增加，来改善CFR。

3.1.3 法舒地尔 法舒地尔作为Rho激酶抑制剂，可抑制细胞炎性因子的产生，促进内皮型NO合酶的表达和增加NO的生物活性，减少ET-1 的合成，从而改善血管内皮功能；其影响肌球蛋白轻链的磷酸化，从而影响平滑肌的收缩和舒张功能，改善微血管的灌注。有研究显示，针对微血管心绞痛患者，常规药物治疗基础上给予法舒地尔30 mg静脉注射，2次/d，连续治疗2周,可以显著改善患者血管内皮功能，减少患者心绞痛的发生，提高运动耐量[14]。

3.1.4 替格瑞洛 ONSET/OFFSET临床研究发现，替格瑞洛比氯吡格雷具有更强、更快速和更一致的血小板聚集抑制作用。研究显示，服用180 mg的负荷剂量替格瑞洛约2 h即可达到最大的血小板抑制水平，然而，600 mg的负荷剂量氯吡格雷在作用4 h后，血小板的抑制作用仍没有达到上述水平，约需8 h才能达到最大疗效[15]。此外，有研究进一步证实，替格瑞洛负荷剂量较氯吡格雷负荷剂量能更有效地减少冠脉微血管栓塞，改善患者冠脉微循环阻力指数[16]。

3.1.5 米贝拉地尔 目前，临床研究显示，T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔显著改善冠状动脉微血管功能，并显著改善心绞痛症状[17]。针对10例冠状动脉慢血流患者，给予维拉帕米、阿司匹林、静脉注射硝酸盐和肝素治疗，基线血管造影后，患者咀嚼吞服50 mg米贝拉地尔片，30 min后复查造影结果，可见米贝拉地尔明显改善冠脉造影血管显像清晰度；另对20例冠状动脉慢血流患者随机应用米贝拉地尔100 mg/d与安慰剂治疗，随访12个月后，结果显示，米贝拉地尔组心绞痛频率降低56%。

3.1.6 前列地尔 前列地尔为高效能生物活性物质，具有扩血管、改善心脏缺血区血供、抗血小板、改善微循环及改善心肌重构等作用。临床研究选取了198例ACS患者，在PCI 围手术期随机给予前列地尔干乳剂20 μg或安慰剂，术前1 周、术后3 d结果显示，前列地尔显著改善了ACS患者PCI 术后组冠状动脉血流情况和LVEF值，降低血清BNP水平，说明前列地尔可以进一步改善PCI患者冠脉微循环、改善其心肌灌注和心功能[18]。

3.1.7 尼可地尔 尼可地尔具有独特的多重作用机制：①尼可地尔是含硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，可缓解冠状动脉痉挛，增加侧支循环、改善心内膜下供血；扩张静脉降低心脏前负荷。②尼可地尔能够使血管平滑肌细胞的细胞膜K+-ATP通道开放，关闭微血管上T型电压依赖性Ca2+通道，抑制细胞内 K+外流，细胞膜发生超极化，抑制电位依赖的 Ca2+内流，降低细胞内 Ca2+浓度，舒张冠状微动脉，增加冠状动脉血流。③尼可地尔也使线粒体膜上的K+-ATP 通道开放，减少心肌线粒体Ca2+超载，保护心肌细胞。Ito等[19]选取了40例急性STEMI行急诊PCI术患者，给予冠状动脉内注射尼可地尔(2 mg/10 ml)后，冠状动脉微循环阻力指数(Index of microcirculation resistance,IMR)显著降低，尤其是对急诊PCI 后微循环阻力中到重度升高的患者效果更为明显。2013 ESC的SCAD指南、2013日本血管痉挛性心绞痛诊治指南及2011日本心肌梗死二级预防指南等多项指南均推荐尼可地尔的使用。我国专家共识中推荐尼可地尔片作为冠状动脉微血管心绞痛的首选药物[8]。

3.1.8 其他 抗抑郁药丙咪嗪可能通过抗胆碱能和α受体拮抗剂作用改善CMVD患者的症状,但临床证据尚不充分。有研究显示，盐皮质激素受体(MR)过度激活可导致冠状动脉微血管的损伤，对2型糖尿病合并冠心病患者给予依那普利20 mg 联合MR受体拮抗剂安体舒通25 mg，1次/d口服，6个月后，患者PET的CFR水平得到显著改善[20]。另外，有证据表明，传统中药通心络和麝香保心丸等显著改善CMVD患者的临床症状，显著改善ACS接受PCI治疗的患者冠脉慢血流，改善CFR水平及心肌血流灌注情况[21]。

4 总结

CMVD是一类重要的缺血性心脏病，发病率高、诊疗率低，临床医生对其认识尚不够。虽然目前CMVD的诊疗措施有限，但近几十年来研究者积累了系列的临床和研究证据。本文系统介绍了CMVD的发病机制、临床表现及分类、诊断标准、针对性的治疗决策等，以便临床医生更好地掌握这类疾病。未来尚需开展大样本、随机、双盲、以心血管事件为观察终点的临床研究，探索CMVD的最佳诊疗策略。