热毒宁注射液不良反应文献计量研究

孙盼盼，张 宁，刘艳霞

0 引言

热毒宁注射液属国家二类新药，具有清热、疏风、解毒功效，用于外感风热所致感冒、上呼吸道感染和急性支气管炎等疾病。2014年该药被列为登革热治疗用药，更加确定其解热抗病毒的临床地位[1]。随着临床广泛应用，药品不良反应(Adverse drug reaction，ADR)报道也随之增加。文献计量分析是用于研究和计量文献信息的一套方法，可为研究人员提供系统指导[2-3]。本文通过该方法对热毒宁ADR进行文献计量分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 数据库选择万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国知网(CNKI)和PubMed数据库。中文数据库以“热毒宁”、“热毒宁注射液”、“不良反应”、“过敏反应”等为关键词，外文数据库以“Reduning”、“Reduning injection”、“Adverse reaction”、“Naphylaxis”为关键词。检索时间为建库至2018年4月。

1.2 文献计量分析内容 应用EndNoteX7软件，对全部文献进行去重复处理，再经由双人阅读方法排除综述、同一文献重复报道和内容描述不清等文献，以文献计量学的方法提取相关数据。记录患者的信息如性别、年龄、过敏史，用法用量，不良反应发生时间及临床表现，联合用药情况，转归等数据，利用Excel 2003 软件建立数据库。

2 结果

2.1 文献检索情况 共计检索文献377篇，其中万方数据库75篇、维普中文科技期刊数据库155篇、中国知网(CNKI)143篇和PubMed数据库4篇。经处理最后共纳入39篇文献(全部为中文文献，4篇外文文献分别属于药效学研究、血清免疫毒理学分析、动物实验研究、过敏成分分析，且其中3篇为中文杂志英文翻译版，与本研究内容相关性差，故排除)，共计2 188例患者。

2.2 患者的信息(性别、年龄、过敏史) 2 188例患者中，除未描述性别病例92例，纳入统计2 096例，男1 218例(58.11%)，女878例(41.89%)，男∶女=1.39∶1；除未详细描述年龄病例1 239例，纳入统计949例，年龄为1个月[4-5]～86岁[6]，热毒宁致ADR多发生在18岁以下患者，共计859例(90.52%)。共有10篇文献记录患者过敏史情况，共计有41例，其中有明确过敏史23例，明确无过敏史18例，其余为未提及。

2.3 用法用量 所有病例均采用说明书记载剂量1次/d，静脉滴注给药方式。其中，700例详细说明给药剂量，一般为说明书规定用量，但说明书中未规定3岁以下婴幼儿用量，根据本研究发现，3岁以下婴幼儿每日给予2、4、5、6、8、10 ml[7-10]不同的剂量都有 ADR发生的文献报道。181例文献记录表述为按照年龄和体重等因素调整剂量。1 307例未提及给药剂量问题。

2.4 ADR发生时间 除未详细说明ADR发生时间病例824例，纳入统计1 364例，其中ADR的发生时间最长为7 d[7,11]，最短为2 min[10,12]。见表1。

表1 ADR发生时间情况

2.5 ADR临床表现 除未详细描述ADR临床表现病例65例[7,11,13]，纳入统计2 123例，以皮肤及其附件损害发生率最高(59.17%)，其次为消化系统(11.75%)。见表2。

2.6 转归 ADR发生后一般采取停药或停药联合抗过敏处理。共有14篇文献(872例)详细说明转归情况，其中痊愈466例(53.44%)，好转405例(46.44%)，未好转1例(0.11%)，未出现死亡病例。其余文献未记录转归情况。

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄、过敏史关系 本研究结果显示，热毒宁注射液所致ADR与性别和年龄有一定的相关性，男性较女性更容易发生，但比例差别不大。ADR主要集中在18岁以下患者，分析原因主要是未成年人机体尚未发育完全，代谢能力等方面异于成人，易导致药物蓄积，增加了ADR发生率，这类人群在临床使用热毒宁时应重点关注。本次统计由于记录过敏史情况的文献例数有限，所以，对ADR与过敏史的关系尚待研究，仅以41例患者为样本来看，患者是否存在药物过敏史均有可能发生热毒宁ADR。

表2 ADR临床表现

3.2 ADR与用法用量关系 针对3岁以下婴幼儿的用法用量，目前尚缺乏依据，安全性有待进一步研究。依据本次研究结果，3岁以下婴幼儿应尽量避免使用。

3.3 ADR发生时间 热毒宁注射液所致ADR可分为迟发型和速发型[42]，以30 min内发生率最高。临床使用时，应尤其关注用药30 min内的情况，做到能及时应对ADR，减少对患者的损害。对于迟发型ADR，本研究中最长为7 d，所以更应加深对热毒宁注射液所致ADR的认识，才能在迟发型ADR发生时准确判断识别，采取适当处理办法，降低损害。

3.4 ADR临床表现与原因分析 热毒宁注射液所致ADR主要累及皮肤及其附件损害，表现为皮疹、荨麻疹、红斑疹、斑丘疹等。这主要是由于组方中金银花含有绿原酸成分，后者是一种半抗原，具有致敏性，通常与蛋白质结合形成复合物导致过敏[8]。热毒宁注射液中的吐温-80等辅料成分，也可引起过敏反应，故其本身性质决定了过敏反应发生率高，累及系统多样化。药品生产厂家应对制剂工艺做进一步调整，精制提纯，减少致敏物质，可以有效降低不良反应发生率。

3.5 ADR与联合用药的关系 热毒宁注射液说明书中明确规定，需要用输液冲管后才能使用第2种药物。提示临床规范操作细节，可以有效降低不良反应发生率。

综上所述，本研究运用文献计量分析方法，系统分析了热毒宁注射液所致ADR的特点和一般规律。在临床使用过程中，应首先对ADR临床表现有全面的认识，重点关注18岁以下患者，尽量避免3岁以下婴幼儿使用，密切监护用药30 min内 ADR情况，不忽视迟发型ADR，规范联合用药行为，注意冲管等操作细节，最大限度保障患者的用药安全。本研究可以为临床合理使用热毒宁注射液提供科学参考。