脑胶质母细胞瘤切除术中脑室开放的影响因素及预后分析

王海旭，刘献志，杨 波,吴力新，田 毅，孙同文，万有栋，宋来君

1)郑州大学第一附属医院综合ICU 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院神经外科 郑州 450052 3)青岛大学附属医院EICU 山东青岛 266071

胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是恶性程度及病死率最高的脑胶质瘤[1]。GBM患者的总体生存期(overall survival, OS)随肿瘤切除率的提高而增加。然而，对于侵犯脑室系统的肿瘤，为了追求更高的肿瘤切除率，可能导致脑室系统的开放。脑室开放可能提高交通性脑积水与脑室系统肿瘤播散的发生率，而两者与患者生活质量和OS的下降直接相关。目前有关GBM切除术中脑室开放对OS等影响的研究资料较为匮乏[2-3]。作者筛选了预测脑室开放的相关因素，评估初次GBM切除患者的OS影响因素，以及脑室开放对GBM手术后并发症发生率、住院时间、辅助治疗延迟的影响，为GBM患者选择更科学合理的手术治疗方式提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象搜索郑州大学第一附属医院电子病历系统，收集2010年1月至2017年3月期间符合入选标准的患者共519例。入选标准：①病理确诊为GBM。②原发且首发。③临床资料、影像学资料及随访资料完整。 排除标准：①二次手术。②仅开颅活检。③在其他机构接受手术治疗。④资料不全。所有入选病例均征得患者知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 随访 以患者首次GBM手术时间为观察起点，通过查阅病历、门诊随访、电话随访等方法，获得患者生存情况及术后信息。

1.2.2 观察终点 随访截止时间为2017年8月。第一观察终点：死亡；第二观察终点：发生术后脑脊液漏或脑积水，术后出现神经功能障碍。

1.2.3 评定标准 脑室开放：为提高肿瘤全切率，在正常脑功能不受影响前提下，主刀医生决定是否术中开放患者脑室。脑室是否开放可通过病历的手术记录确认，或术后影像学确认。完全切除和次全切除：由术前、术后的影像资料对比确认。术前肿瘤体积：通过图像分析软件计算得到。肿瘤侵蚀脑室程度：通过术前影像资料确认，分为无侵蚀、轻度侵蚀、广泛侵蚀3个等级。

1.3统计学处理采用 Excel录入和整理数据，建立数据库，采用SPSS 23.0进行统计学分析。脑室完整组和脑室开放组年龄和肿瘤体积的比较采用Mann-WhitneyU检验；两组间性别、Karnofsky评分、肿瘤侵蚀脑室程度等的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；脑室开放的相关因素分析采用多因素logistic回归；采用Kaplan-Meier法绘制两组的生存曲线，并进行log-rank检验；应用Cox比例风险回归模型筛选影响因素。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1研究对象一般资料共519例病例纳入研究，按是否发生脑室开放进行分组，脑室开放组212例，脑室完整组307例。两组患者的基本资料见表1。选取人口学、既往史、临床和随访资料均齐全的392例用于多因素相关和生存分析。在进行Cox回归分析时从392例中剔除了64例，剔除原因是未接受辅助治疗或接受无替莫唑胺的联合放化疗。

表1 两组患者基本资料的对比

续表1

*:精确概率法；#：数据为M(P25～P75)

2.2脑室开放的相关因素分析变量赋值如下。肿瘤侵蚀脑室程度：无侵蚀=0，轻度侵蚀=1，广泛侵蚀=2，哑变量纳入模型，以0为参考；肿瘤体积：“≤32 cm3”=0，“>32 cm3”=1；累及左右脑：左脑=0，右脑=1；切除范围：次全切=0，全切=1。多因素logistic回归分析结果显示，次全切除和与脑室粘连是脑室开放的独立危险因素(表2)。

表2 脑室开放影响因素的logistic回归分析结果

2.3脑室开放对患者预后的影响以死亡作为观察终点进行生存分析，结果显示，与脑室完整组(中位OS 15.7个月，95%CI=11.1～20.8)比较，脑室开放组OS较短(中位OS 12.1个月，95%CI=10.9～15.5)，但两组比较，差异无统计学意义(χ2=5.890,P=0.152)，见图1。

图1 脑室开放组和脑室完整组的生存曲线

变量赋值见表3。Cox分析结果显示，年龄≥55岁、Karnofsky评分≥70、肿瘤体积>32 cm3是患者死亡的独立危险因素(表4)。

表3 变量赋值表

*：表示哑变量，以0为参考

表4 患者预后的多因素Cox分析结果

2.4脑室开放对其他临床终点的影响

2.4.1 术后神经功能障碍 519例患者中68例(13.1%)在GBM切除术后出现新的术后神经功能障碍或原有神经功能恶化，包括失语、偏瘫、轻微局部感觉减退、活动障碍等。与脑室系统完整的患者(36/307，11.7%)相比，脑室开放患者(32/212，15.1%)神经功能缺失发生率差异无统计学意义(χ2=1.249，P=0.264)。

2.4.2 脑积水 变量赋值如下。切除范围：次全切=0，全切=1；肿瘤侵蚀脑室程度：无侵蚀=0，轻度侵蚀=1，广泛侵蚀=2，哑变量纳入模型，以0为参考；肿瘤体积：“≤32 cm3”=0，“>32 cm3”=1。分析结果见表5。

表5 脑积水影响因素的logistic回归分析结果

3 讨论

目前对GBM的治疗以手术治疗为主，但因其呈浸润性生长及血供丰富等特点，手术全切十分困难。肿瘤切除率越高其生存率越高。但GBM切除术中脑室开放对预后的影响尚有争议。本研究纳入519例GBM患者，以确定脑室开放与OS、脑积水、术后神经功能障碍的关系。

该研究中位OS为14.2个月，这与文献[4-8]报道一致。与预后相关的因素有年龄、Karnofsky评分、术前肿瘤体积[9-10]、手术切除程度。而在GBM切除术中开放脑室系统对GBM患者OS没有影响。本研究中40.8%(212/519)的患者开放了脑室系统，其他研究中为18.9%[5]。这说明神经外科医师对术中是否开放脑室所持观点不同。John等[5]研究发现，脑室开放的GBM患者OS降低，但统计数据不够完整。作者认为脑室开放不应该成为限制神经外科医生进行最大限度肿瘤切除的因素。

Marquardt等[6]分析了351例GBM患者，发现3.4%的患者发生了交通性脑积水。Montano等[11]用多变量模型分析了120例GBM患者，发现5.6%的患者出现交通性脑积水。在上述研究中没有包括任何其他协变量，例如年龄、开颅手术次数等。只有脑室开放发生在放疗后再次肿瘤切除术中时被确定为危险因素[8,12-13]。有学者[14]提出，由脑室肿瘤细胞扩散引起的脑脊液吸收障碍是肿瘤切除术后脑积水发生的主要原因，同时放射诱导纤维化降低了蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收能力。因此猜测纤维化的蛛网膜颗粒可能无法耐受放疗后复发的肿瘤切除相关蛋白碎片，从而导致交通性脑积水。该研究中的大多数患者在其疾病晚期发展为脑积水。但是，有部分脑积水患者却从未接受过放疗或第2次开颅手术。因此，脑积水发展的真正致病机制仍不清楚。John等[5]研究发现，脑室开放引起的并发症发生率较高，尽管如此，中位住院时间仅增加了1 d。在本研究中，脑室开放并没有增加术后神经系统并发症发生率，表明这个手术步骤是安全的。

总之，脑室开放是安全的，神经外科医师为达到肿瘤最大程度的切除，在GBM切除术中可考虑脑室开放。