HIV/AIDS预后的Aalen模型分析

张卫萍,谭洁冰,施学忠,贾晓灿,夏振华,冯 宇,李一凡,杨永利

郑州大学公共卫生学院卫生统计学教研室 郑州 450001

随着HIV/AIDS抗病毒治疗(antiretroviral treatment, ART)的推广，HIV/AIDS患者的生命得以延长，年病死率呈现下降的趋势[1]。但是我国人口众多，HIV/AIDS患者的绝对数依然庞大。根据2018年第二季度AIDS的最新疫情报告，我国HIV/AIDS现存活人数多达82万，死亡人数将近26万，HIV/AIDS的防治任务依然十分严峻[2]。

在艾滋病的预后研究中，Cox模型依然是最常用的方法，然而多数学者在应用该方法时，假定自变量对结局变量的效应恒定，未考虑是否满足比例风险(proportional hazards，PH)假定。一个人从感染HIV到因AIDS死亡，一般需要10～11 a的时间[3]。在这个过程中，ART状况、确诊时病程、感染途径以及基线CD4+T淋巴细胞计数对生存结局的影响可能会随时间发生改变。若强行使用Cox模型进行分析，结果会产生偏差[4]。对于不符合PH假定的协变量，常规的处理方法是在Cox模型中加入协变量与时间的交互项，但在实际研究中较难找到准确的交互作用结构形式；或者采用分层分析法，该方法要求以时依协变量作为分层因素而不是作为解释变量进行分析，因此无法探索其对生存结局的影响。Aalen[5-6]提出的加法危险率模型又被称为Aalen模型，可以处理具有时依协变量的数据。本研究采用Aalen模型分析HIV/AIDS确诊时病程和ART对预后影响程度的时间变化趋势，进而探明ART的关键期。

1 对象与方法

1.1研究对象采用回顾性队列研究的方法，收集河南省某艾滋病疫情高发地区1995年至2016年期间确诊的14 906例HIV/AIDS患者的基线及随访信息，包括人口学资料、确诊时病程、是否接受ART、感染途径、基线CD4+T淋巴细胞计数以及生存状况等。经清洗和筛选，排除外籍地(n=35)、无随访信息(n=264)、逻辑错误(n=26)以及无抗病毒治疗信息(n=292)的患者，最终纳入14 289例。以确证HIV阳性日期作为观察起点，终点事件为死亡(全死因)，随访截止时间为2016年5月1日。

1.2模型简介

1.2.1 Aalen模型 Aalen模型基本公式为

基于权重函数计算检验统计量TST

TST是各时间点累积回归系数估计值的加权总和，可以用来检验各协变量有无统计学意义。若TST>0，表明协变量的整体效应为危险因素；反之，则为保护因素。

1.2.2 分段回归模型 利用分段回归模型[7]寻找累积回归系数随时间变化的拐点，其方程结构如下：

其中，y为因变量，x为自变量，ε为随机误差，k为拐点，β1和β2分别表示拐点前后的回归系数。基于最大似然法的原理求得拐点：分别计算每个自变量所给出的分段回归模型似然值，若自变量在k处使得模型取得最大似然值，则k为拐点。通过Wald检验判断拐点前后回归系数的差异性，其无效假设为β2-β1=0，若β2-β1≠0，则认为拐点前后回归系数差异有统计学意义。

1.3统计学处理利用Microsoft Excel 2010建立数据库，采用R 3.5.0和Empower Stats对数据进行分析。利用Grambsch-Therneau检验法并结合图示法判断PH假定是否成立；应用Aalen模型分析调整混杂因素前后是否接受ART及确诊时病程等因素对HIV/AIDS预后影响程度的时间变化趋势；通过分段回归模型寻找累积回归系数随时间变化的拐点，双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1研究对象一般信息详见表1。14 289例HIV/AIDS患者中，男性占53.6%，确诊时年龄30～44岁者占52.1%，已婚有配偶者占67.3%，农民占89.5%；56.4%的患者在首次确诊时已经发展成AIDS，73.8%的患者通过血液传播感染HIV，16.6%的患者在整个随访期间从未接受过ART，基线CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL者占41.5%。

表1 HIV/AIDS患者一般信息

2.2Aalen模型分析结果Aalen模型分析结果见表2。在调整混杂因素前，确诊时病程、是否接受ART、感染途径以及基线CD4+T淋巴细胞计数这4个变量对HIV/AIDS的预后有影响；调整性别、确诊时年龄、文化程度、婚姻状况和职业后，这4个变量对HIV/AIDS预后的影响仍有统计学意义。

各变量图示法PH假定结果见图1。Grambsch-Therneau检验结果表明，确诊时年龄、文化程度、婚姻状况、确诊时病程、是否接受ART、感染途径及基线CD4+T淋巴细胞计数均不满足PH假定，不宜应用Cox模型，因此采用Aalen模型进行预后分析。

以生存时间为横轴，以累积回归系数为纵轴绘制累积回归系数图(图2)，可以直观反映协变量在各时段风险函数的变化趋势。可以看出，接受ART的累积回归系数随时间的变化呈现非线性关系，且接受ART的患者死亡风险低于未接受ART者；分段回归模型结果显示，累积回归系数在8 a(拐点)之前下降趋势明显，其后平缓，拐点前后回归系数差异有统计学意义(β=0.112，95%CI为0.109～0.115)。确诊时处于AIDS阶段的患者死亡风险高于HIV感染者；分段回归模型结果显示，累积回归系数在5 a(拐点)之前上升趋势明显，其后平缓，拐点前后回归系数差异有统计学意义(β=-0.044，95%CI为-0.045～-0.044 )。

表2 HIV/AIDS患者预后影响因素Aalen模型分析结果

*：调整了性别、确诊时年龄、文化程度、婚姻状况和职业

A：性别：B：确诊时年龄；C：文化程度；D：婚姻状况；E：职业；F：确诊时病程；G：感染途径；H：是否接受ART；I：基线CD4+T淋巴细胞计数

图1生存曲线

A：感染途径；B：确诊时病程；C：是否接受ART；D：基线CD4+T细胞计数

3 讨论

既往研究[8]发现是否接受ART是HIV/AIDS的预后影响因素，但是其对HIV/AIDS预后影响程度是否随时间变化，目前未见报道。本研究通过回顾性队列研究的方法，基于Aalen模型分析了HIV/AIDS预后影响因素的时间变化趋势。研究结果显示，接受ART的累积回归系数在8 a之前下降趋势明显，其后平缓;说明ART可以降低HIV/AIDS患者的死亡风险，其对生存结局的效应主要体现在确诊HIV阳性后的前8 a。ART主要通过抑制病毒复制，重建免疫功能，延缓疾病进展，进而延长HIV/AIDS患者的生存时间[9]。因此，在HIV/AIDS防治工作中，应鼓励HIV/AIDS患者在确诊后尽早并且坚持接受ART。

本研究结果还显示，确诊时病程为AIDS的累积回归系数在5 a之前上升趋势明显，其后平缓;说明确诊时已发展成AIDS的患者死亡风险高于HIV感染者。累积回归系数图显示基线CD4+T淋巴细胞计数≥500个/μL的HIV/AIDS患者死亡风险低于<500个/μL者。基线CD4+T淋巴细胞计数越高，机体的初始状态免疫功能越好，因此HIV/AIDS患者的死亡风险较低。综合确诊时病程和基线CD4+T淋巴细胞计数两个因素对HIV/AIDS预后的影响，提示早诊断对改善HIV/AIDS预后也至关重要。由于本研究主要关注具有检测结果的CD4+淋巴细胞计数对预后的影响，未检测为混合型，其情况比较复杂，这部分患者的CD4+淋巴细胞计数可能<200个/μL，甚至比200个/μL的水平更低，这可能是造成曲线位于上方的原因。此外，通过血液传播的患者有较高的死亡风险，这与既往的研究[10]结果一致。有研究[11]发现与通过性传播感染的患者相比，通过血液传播感染的患者血浆HIV载量较高，而CD4+T淋巴细胞计数较低，这可能是导致其死亡风险较高的原因。值得注意的一点是，图2A、D中曲线的末端变化剧烈，其原因尚不清楚，需进一步考证。受资料来源的限制，本研究未深入分析ART依从性和持续时间对HIV/AIDS预后的影响。

总之，该研究主要探索了确诊时病程和ART对HIV/AIDS预后影响程度的时间变化趋势和ART治疗的关键期，为HIV/AIDS的防治提供了依据。