65例肺曲霉病患者的危险因素和临床特点研究

张美泉

福建省老年医院 福建省立医院北院呼吸内科(福建 福州 350003)

近年老龄化的社会现象较严重，随着大量广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂及各种导管介入手术的广泛应用，深部真菌病的发生率也逐渐上升。其中，呼吸系统的真菌感染仍排在所有深部真菌病的第一位，常见的致病性真菌菌仍是念珠菌，但是肺部曲霉菌的感染亦逐渐增多，对于上述免疫功能受损者，或存在严重基础疾病的患者，曲霉可在肺或上呼吸道大量繁殖生长并全身播散致病。肺曲霉病(pulmonary aspergillosis)已是临床上常见的一种肺部真菌感染性疾病，临床上分3型：肺曲霉球、变态反应性曲霉病、侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)[1]。由于肺曲霉病临床症状、影像学表现均缺乏特异性，病原学检查阳性率低，故存在诊断困难、极易误诊、治疗棘手、病死率高等特点。为了进一步了解医院肺曲霉感染的情况，可以有效控制和预防其发生，提高治愈率。因此，本研究通过对福建省老年医院2010年1月-2017年12月诊断为肺曲霉病患者的临床资料进行回顾性分析，以期为医师提供更多的临床指导意义。

1 资料与方法

1.1对象 本研究纳入福建省老年医院(福建省立医院北院)2010年1月-2017年12月诊断为肺曲霉病患者65例，其中确诊24例，临床诊断41例。设有肺曲霉菌病者为感染组，男性43例，女性22例，平均年龄(67.67±8.31)岁，并收集同期类似危险因素但无曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年龄(64.3±11.5)岁作为对照组，感染组与对照组一般资料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

1.2诊断标准 根据2008年美国感染病学会曲霉病诊治临床实践指南的分级诊断标准，将肺曲霉病分为确诊、拟诊和疑诊3级。确诊患者需要组织病理学依据或者正常无菌部位标本曲霉培养阳性，拟诊需同时满足宿主因素、临床表现和微生物学证据，疑诊需满足宿主因素外，还需有临床表现或微生物学证据中一项[2]。

1.3研究方法 采用回顾性分析的方法对福建省老年医院2010年1月-2017年12月65例肺曲霉病患者的临床资料进行回顾性分析，通过分析肺曲霉菌感染患者的宿主因素、基础疾病等相关因素，最终得出曲霉菌感染独立危险因素，同时分析感染患者CT表现、病原学检查、病理形态及治疗转归等情况。

2 结果

2.1一般资料 本研究纳入65例肺曲霉病患者，其中确诊24例(36.9%)，临床诊断41例(63.1%)，男性43例，女性22例，平均年龄(67.67±8.31)岁，所有患者均伴有各种基础疾病；同时，收集同期类似危险因素但无曲霉菌感染患者85例，男性59例，女性26例，平均年龄(64.3±11.5)岁作为对照，感染组与对照组一般资料具有可比性(t=0.58，P=0.034)。

2.2单因素分析 纳入自变量较多，先对表1中各项自变量进行单因素分析，最后发现有7种因素差异有统计学意义，分别是抗生素应用时间、糖皮质激素应用、支气管扩张并重度感染、有创机械通气、慢性阻塞性肺病>C组、重症肺炎、入住ICU天数>30d(详见表1)。

表1 肺曲霉病危险因素的对照单因素分析

注：aP<0.05 vs 对照组

2.3多因素分析 通过单因素分析后得出7个具有显著差异的自变量(P<0.05)，进行二项非条件logistic回归分析后得出4种独立危险因素，根据OR值大小，将其排序:抗菌素使用时间(OR=3.220)，重症肺炎(OR=3.121)，慢性阻塞性肺病>C组(OR=3.062)，糖皮质激素应用 (OR=2.918)；四者的Wald值分别为7.160、5.161、4.653、3.902，提示四项危险因素在霉菌感染的重要性依次为抗菌素使用时间﹥重症肺炎﹥慢性阻塞性肺病>C组﹥糖皮质激素应用(详见表2)。

表2 肺曲霉病的危险因素logistic多因素回归分析

注：Wald值为χ2值，OR值为比值比，95%CI可信区间，P回归系数

2.4组织病理 本研究中感染组患者表现采用支气管镜肺活检和经皮肺穿刺活检进行组织涂片及病理染色检查病理报告(详见下图)。

图A 左肺上叶穿刺活检，可见曲霉菌团，肺泡组织炎性渗出。图B 恶性肿瘤患者，肺组织可见曲霉菌。图C 左上肺上支前段刷片，可见少量炎症细胞级支气管纤毛柱状上皮，曲霉菌落形成。图D 支气管腔内见大量曲霉菌团伴支气管壁化脓性炎症。图E 肺泡组织炎性渗出坏死，另见曲霉菌。图F 支气管内见曲霉菌团。图G 肺穿刺组织可见曲霉集落。图H 肺组织纤维增生伴少量炭末沉积，见局部曲霉集落。图I 肺间质纤维化及大量炎症细胞浸润，并见曲霉菌、坏死组织。

2.5影像学CT表现 感染组患者CT表现为多形性改变，同时存在多种影像学表现，包括多发病灶39例，空洞25例，斑片影24例，结节21例，晕征17例，支气管充气征13例，实变11例，团块9例，新月征4例(详见表3)。

表3 65例肺曲霉病CT表现

2.6实验室检查 65例患者真菌培养以烟曲霉为主要致病菌66.2%(43/65)，痰培养阳性率为32.3%(21/65)，肺泡灌洗液阳性率为63.2%(24/38)，GM试验阳性率为30.9% (13/42)，支气管镜肺活检阳性率为80.9%(17/21)，经皮肺穿刺活检阳性率为71.4%(5/7)(详见表4)。

表4 65例肺曲霉病诊断资料

2.7临床转归 肺曲霉感染后多数患者病情加重，部分患者病情恶化，甚至死亡。本研究中感染组出现10死亡患者，依据药敏试验和经验性，以伏立康唑作为初始治疗，病情重者推荐静脉制剂，补救治疗采用两性霉素B脂质体、卡泊芬净或米卡芬净，抗真菌治疗后转归:60.0%(39/65)，自动出院24.62%(16/65)，病死率15.38% (10/65)。

3 讨论

曲霉是一类广泛存在的条件致病性真菌，已有研究报道对机体致病的曲霉主要包括烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉等，肺是曲霉菌最常累及致病的部位，肺曲霉病患者大部分以烟曲霉感染为主[3]。本文研究的肺曲霉病患者亦是以烟曲霉菌感染为主，部分病例未能鉴定出具体曲霉菌属。肺曲霉病患者可分布在不同临床科室，其对应的各种基础疾病也不同，临床特点缺乏特异性，实验室检查阳性率低，故极易被漏诊。因此，还需要加强微生物室与临床科室协作，不断提高对曲霉菌种的鉴定水平。如高度考虑肺曲霉病感染，应尽早进行抗真菌治疗，且治疗的时间比药物选择更为重要。本文通过研究肺曲霉菌病患者的相关危险因素，并采用Logistic回归分析得出4种霉菌感染的独立危险因素，根据重要性排序分别是抗菌素使用时间、重症肺炎、慢性阻塞性肺病>C组、糖皮质激素应用，积极预防上述危险因素可降低曲霉菌感染的风险，具体阐述如下：

首先，长期应用抗生素是曲霉菌感染的独立危险因素，本研究发现感染组患者中使用广谱抗菌素起点较高，用药时间长。有文献报道，在慢性阻塞性肺病曲霉菌培养阳性患者中，约22.1%进展为侵袭性肺曲霉病(IPA)，其与COPD患者长期联合使用广谱抗生素成正相关[8]。其次，曲霉菌病属机会致病性感染，在免疫力低下的患者最易发生，尤其在重症肺炎患者因免疫功能的紊乱，正常的呼吸道黏膜屏障受损，出现巨噬细胞、中性粒细胞功能的下降，各种免疫细胞对疾病反应能力的减弱，出现所谓的“免疫麻痹”现象[9]。重症肺炎患者基础状况差，疾病程度的严重，由于呼吸道的微生态失衡，曲霉菌属由定植状态转变为致病状态，进一步播散至肺实质、肺间质，最终出现曲霉菌性肺炎。第三，很多研究报道发现在重度慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤、2型糖尿病、慢性肾衰竭、肺结核等慢性疾病患者中肺曲霉病的发生率明显增加[4-5]；Balloy V 等[10]人报道COPD急性加重期患者，呼吸道和肺泡内巨噬细胞和中性粒细胞对曲霉孢子和菌丝的清除作用下降，明显增加肺曲霉菌感染的风险。最后，Valerior A等[6]人的研究提出非粒细胞缺乏的COPD患者如果长时间使用糖皮质激素，肺曲霉病明显高于短期使用激素的患者，由于COPD患者气道结构受损，曲霉菌极其容易定植于呼吸道，并且糖皮质激素会促进曲霉滋生，又减弱中性粒细胞、巨噬细胞及单核细胞对曲霉孢子和菌丝的吞噬清除作用，最终导致肺部曲霉菌感染。

结合患者基础疾病、肺部CT表现、临床表现，综合分析各种危险因素，对怀疑肺部曲霉感染者，需及时并多次留取合格痰标本送检，同时行支气管镜检留取肺泡灌洗液、支气管抽吸物及活检，通过多种途径获取组织、细胞、病原学检查，尽快诊断，以免漏诊延误病情。本研究中65例患者均存在不同慢性基础疾病(占100%)，同时患者反复住院，长期使用广谱多种抗菌药物、糖皮质激素等治疗，说明这些慢性基础疾病、长期抗生素、糖皮质激素使用均为肺曲霉病发生的重要危险因素。

肺曲霉病的临床症状、CT表现均无特异性，且临床医师对本病认识欠深入，曲霉菌病的早期诊断困难，极易误诊。本研究65例患者中确诊24例，临床诊断41例，不但诊断困难，治疗也棘手，即使给予积极的抗真菌治疗下，其病死率仍较高。所以，根据个体化情况制定一套高效低毒的治疗方案，对于治疗曲霉菌感染至关重要。

本文纳入感染患者均伏立康唑为首先药物，针对病情严重者均使用静脉制剂，对治疗无效者，改用两性霉素B脂质体、卡泊芬净或米卡芬净为二线治疗方案，一般不应用伊曲康唑做为补救治疗方案。卡泊芬净是全球第一个上市的品种，目前已被批准用于IPA的补救治疗，并且卡泊芬净被推荐为粒细胞减少伴持续高热患者经验性抗真菌治疗一线用药[7]。对于免疫缺陷患者，应当持续治疗至病灶消失，没有固定的疗程，对于病情稳定的肺曲霉病患者，推荐延长伏立康唑口服疗程，至少12周，注意监测不良反应，可有效的预防复发。本研究中肺曲霉病患者，接受抗真菌治疗后部分患者病情好转，但总体有效率仍较低，警示我们在肺曲霉病诊治方面的水平需待提高。