小剂量环磷酰胺联合重组人血小板生成素治疗初治激素无效的中老年ITP患者的疗效观察

张晓冬 程林琳 常占国 马 磊 贺利民

1.南阳市第一人民医院肿瘤血液科(河南 南阳 473012);2.南阳市第一人民医院检验科 (河南 南阳 473012)

原发免疫性血小板减少症(Idiopthic Thrombocytopenic Purpura)是一种免疫介导的血小板减少综合征，是临床上最为常见的出血性疾病，其发病机理不清，目前大多认为与体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏、巨核细胞数量和质量异常、CD8+细胞毒T细胞介导的血小板减少有关[1]。目前一线的治疗以应用糖皮质激素为主。Cheng[2]等治疗125例初治慢性ITP患者，有效率为85%，仅有40%的患者停药后长期缓解，60%的患者需要后续治疗。IVIg、美罗华等药物经济代价较高，对于糖皮质激素治疗无效的患者如何应用更加廉价、安全的治疗成为临床急需解决的问题。我科采用小剂量环磷酰胺联合血小板生成素治疗激素无效的患者25例，疗效显著，现报道如下。

1 材料与方法

1.1病历资料 收集南阳市第一人民医院肿瘤血液科2015年1月至2016年6月住院的激素治疗无效的ITP患者(包括大剂量地塞米松联系治疗2次无效及停药或激素减量后不能长期缓解的患者)25例，其中男性16例，女性9例，年龄均超过45岁，无生育要求，治疗前血小板计数均<30×109/L。纳入标准：(1)符合ITP诊断标准；(2)经过大剂量或常规剂量激素治疗无效，未采取除激素以外的其它治疗措施；(3)无乙肝、丙肝、自身免疫性疾病及恶性肿瘤等合并症。排除标准：(1)有活动性感染者；(2)有生育要求者；(3)有肝肾功能损害不能耐受治疗者；(4)妊娠者；(5)应用其它免疫抑制剂治疗者；(6)脾脏切除术后患者。

1.2治疗方法 环磷酰胺针(山西振东泰盛制药有限公司生产，批号：20130601)400mg静滴每周一次，共4-8次，治疗的第一天开始皮下注射重组人促血小板生成素针(沈阳三生制药有限责任公司；批准文号：国药准字S20050048)15000U，每日一次，若病人体重大于60公斤，增加重组人促血小板生成素的用量，为30000u、15000u分别单日和双日交替应用。3天复查血常规1次，患者血小板数量上升至150×109/L，停用重组人促血小板生成素，继续每周应用环磷酰胺1次，最多8次。若治疗过程中出现白细胞下降至3.0×109/L，给予应用重组人粒细胞刺激因子针纠正，若不能纠正，停用环磷酰胺针。

1.3疗效评价 评价标准分为：

完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血。

有效(R)：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍且没有出血。

无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。

复发：治疗有效后，血小板计数降至 30×109/L以下或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。

有效率：(完全反应+有效)/总例数

观察指标

1.复查血常规，评价血小板数量的变化；

2.流式细胞仪检测治疗前后患者Treg细胞比例的变化；

3.观察治疗后的不良反应(胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓抑制、脱发、感染等)的发生率。

2 结果

2.125例治疗的患者中 平均起效时间10.38天，完全缓解8例，占32%，部分有效10例，占40%，无效7例,占28%，总有效率为72%，患者治疗后与治疗前相比血小板数量的增高均有统计学意义(P<0.05)，具体如下。

表1 治疗前后不同时间点血小板数量(×109/L)的比较

2.2治疗前后患者Treg细胞比例的变化 差异有统计学意义(P<0.05)，具体如下。

表2 治疗前后患者Treg细胞比例的变化

2.3不良反应 25例患者中无一例因不良反应而终止治疗，其中25例患者中出现发热6例，其中4例证实为骨髓抑制后感染合并发热，余2例为TPO的副反应，患者出现骨髓抑制均表现为白细胞减少，最重为III°骨髓抑制，应用重组人粒细胞刺激因子针纠正，合并感染的患者给予抗感染治疗后均恢复。具体如下：

表3 不良反应

3 讨论

ITP是临床最常见的自身免疫性出血性疾病，约占所有出血性疾病的30%[3]，60岁以上是高发人群。其发病机理复杂，临床表现多样，目前认为该病主要的发病机制是由于患者免疫功能紊乱导致对自身抗原的免疫失耐受[4-5]，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。另外实验证实ITP患者血清TPO水平低于因骨髓增生低下所致血小板减少的患者[6]。因此阻止血小板的过度破坏和促进血小板的生成是ITP治疗的重要方面。

目前ITP的一线治疗方案为糖皮质激素，但临床观察后患者应用糖皮质激素的作用时间短，不良反应多，换用IVIg、美罗华等治疗经济代价高且疗效不能保证[7]，部分患者难以承受。因此，我科将一线应用激素治疗失败的患者换用环磷酰胺联合联合血小板生成素进行治疗，环磷酰胺属于氮芥类衍生物，对细胞的增值起抑制作用[8,9]，对抗原致敏的淋巴细胞无特异性，免疫母细胞因抑制性作用得以转化[10]，在细胞免疫和体液免疫中发挥着抑制作用。作为免疫抑制剂备用于各种自身免疫性 疾病，也用于器官移植的抗排斥反应，但单药治疗有效率低，且起效慢。TPO是一种特异性的造血调控因子[11-13]，其作用于诱导巨核细胞分化的全过程，提高PLT数量Bao W等研究表明，TPO可能具有改善调节性T淋巴细胞功能的作用，部分患者在停用TPO后仍能长时间保持血小板数量的稳定[14]。因TPO起效快，迅速提升血小板水平，可以降低血小板过低的风险[15]。观察发现其疗效高于单药应用，经济代价相对低，未发现难以耐受的副作用[16-20]。这两种药物联合应用可以起到优势互补的作用，临床上部分患者治疗效果较好[21-23]。

在本研究中，我们共收集25例患者，经治疗后血小板水平均有不同程度的上升，与既往的多数研究结果相似。我国学者杨敏、刘文君等证实[24]：ITP患者自然生成的Treg细胞的数量和功能均明显下降，在治疗后病情缓解后上升。本例患者在治疗后3月流式细胞检测Treg细胞比例上升，与治疗前相比差异有统计学意义。本组研究中有11 例患者在停药后3月仍处于安全水平，表明该方案可以使ITP患者的血小板水平长期处于较高水平。本研究中，出现不良反应均为可控制、可纠正，患者无一例因不良反应而终止治疗。表明该方案安全、有效。

综上所述，小剂量环磷酰胺联合血小板生成素治疗激素无效的中老年ITP患者安全、有效，可以长时间使患者的血小板水平保持在安全的水平，安全水平高。但是，由于观察的病例数有限，时间短，该方案的长期疗效尚需进一步观察。