他汀类药物治疗与脑出血患者预后的研究进展

康鑫 李光勤

[摘要] 脑卒中是成人死亡和残疾的最常见病因，其中脑出血是预后最差的卒中亚型。他汀类药物被常用于脑卒中的治疗，但其在脑出血患者中的获益和风险尚有争议，既往研究认为他汀类药物治疗会增加脑出血再发风险，但近期的大量研究提示脑出血患者予以他汀类药物不会增加脑出血发生率，且可通过多重药理作用，改善患者预后。该文将相关研究综述如下。

[关键词] 脑出血;他汀类药物;预后;研究进展

[中图分类号] R743          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）01（a）-0196-03

脑卒中发病率逐年升高，其中脑出血是第二常见的卒中亚型，约占脑卒中的10%～15%，其中30%～50%的患者可能死亡或遗留残疾[1]。脑出血发病率高，不良预后风险高，造成巨大经济负担的同时，为人类健康构成了巨大威胁。他汀类药物是胆固醇合成限速酶的结构类似物，有调脂、抗炎、调节免疫、调节血管内皮功能等多重药理作用，可使缺血性脑卒中患者获益。但其在脑出血患者的治疗中尚存争议，既往学者认为脑出血的发生与低血脂水平有关，他汀类药物可降低血脂水平、抑制血小板聚集，从而可能增加脑出血再发风险。而近期大量研究示他汀类药物可能通过抗炎、抗凋亡、促进血肿吸收等多重作用，改善脑出血患者预后。他汀类药物对患者预后的影响尚无统一定论，该文将相关研究进展作一综述。

1  他汀类药物可能对脑出血患者有弊

1.1  相关药理作用

1.1.1  抗血小板聚集  他汀类药物除可降低患者血脂水平外，还可直接影响血小板膜的脂质成分，并下调血小板及血管内皮凝血酶受体1表达[2]，进而抑制血小板活化聚集、减少血栓形成并增强纤溶，从而可能导致脑出血的发生及血肿扩大，增加患者不良预后的风险。

1.1.2  影响脑血管稳定性  小GTP结合蛋白在维持血管渗透性中起着重要作用，异戊烯脂是链接其翻译后修饰与细胞膜定位必不可少的脂质成分[3]。他汀类药物在调节血脂水平的同时，亦可抑制异戊烯脂的合成，降低体内异戊烯脂水平，进而影响小GTP蛋白在细胞膜上的定位，破坏脑血管渗透性，使得脑血管对张力的耐受力减低，增加了脑血管破裂出血的风险。

1.1.3  药物相互作用  他汀类药物可影响维生素K拮抗剂的药物代谢，其在抑制维生素K拮抗剂在体内代谢的同时，可减少维生素K的吸收及在肝脏的储存，从而增强维生素K拮抗剂的抗凝作用[4]。故同时口服他汀类药物及维生素K拮抗剂的患者发生脑出血的风险增加。

1.2  相关临床研究

既往研究提示，他汀类药物可能增加患者发生脑出血的风险。Pandit等[5]的meta分析就他汀類药物对脑出血发生风险的影响进行了研究，结果提示高剂量的他汀类药物治疗可能增加脑出血的发生，Pezzini等[6]的病例对照研究亦得出了一致的结论。Amarenco P[7]就他汀类药物治疗与缺血性脑卒中患者预后关系进行了研究，该研究纳入了4 731例脑血管病患者，发现既往发生过脑出血的患者予以他汀类药物治疗再发脑出血风险高，Goldstein等[8]对该研究结果进行二次分析，还发现男性、老龄、血压控制欠佳的患者予以他汀类药物治疗再发脑出血的风险明显增加。

他汀类药物有抗血小板、增强纤溶、影响血管稳定性等多重药理作用，可能增加脑出血再发风险，故认为他汀类药物治疗可能对脑出血患者有弊。

2  他汀类药物可能对脑出血患者有益

2.1  相关药理作用

2.1.1  抗炎、抗凋亡  脑出血发生后，TOLL样受体的活化、炎症因子的释放可引起血肿周围中性粒细胞及小胶质细胞浸润、脑血流屏障通透性增加，从而导致神经损伤及功能丧失。他汀类药物可通过竞争结合相关细胞表面抗体及粘附分子，抑制中性粒细胞的募集趋化，起到抗炎、抗细胞凋亡的药理作用。

2.1.2  缓解脑积水、促进血肿吸收及血管神经再生  脑出血导致的脑积水与铁超载有关，既往学者们在脑出血的动物试验中发现予以他汀类药物可以显著减少铁沉积，且可同时上调血肿周围CD36基因的表达，增强吞噬细胞的吞噬功能，有利于血肿吸收，缓解脑积水，加快神经功能恢复;此外，他汀类药物可促进室管膜增生、神经突触的形成，并增加新生血管神经密度，从而改善动物模型预后[9-10]。

2.1.3  抗谷氨酸兴奋性毒性、改善内皮功能  脑出血引起的缺血缺氧性改变可导致脑组织兴奋性毒性及血管内皮功能紊乱，继而加重神经功能损害，NO参与了上述病理过程。他汀类药物具有上调内皮型NOS基因表达的药理作用，可增加内皮型NO的合成，继而起到抗谷氨酸兴奋性毒性及改善血管内皮功能的作用，减轻神经功能损害，从而可能改善患者预后[11]。

2.1.4  稳定血脑屏障  基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是作用于细胞外基质，参与其分解过程的重要蛋白酶类之一。在脑出血患者中，血液循环障碍引起的缺血缺氧改变可上调MMP-9的表达，继而导致细胞外基质的分解破坏，影响血脑屏障完整性。他汀类药物可通过降低MMP-9水平，维持血脑屏障完整性，继而可能改善脑出血动物模型预后[12]。

2.2  相关临床研究

2.2.1  他汀类药物治疗与不良功能预后及死亡风险  大量队列研究及Meta分析提示，发病前或是发病后口服他汀类药物均可改善患者预后。其中Jung等[13]的meta分析纳入了16项研究，就发病前的他汀类药物治疗与患者预后关系进行了分析，发现发病前的他汀类药物治疗可改善患者功能预后，且不会增加死亡风险。此外，部分学者对发病后的他汀类药物治疗对患者预后的影响进行了研究。Tapia-Perez等[14]的Meta分析纳入多达15 276例患者，发现发病后他汀类药物治疗可显著减少患者死亡率，Chen等[15]的队列研究得出了同样的结论，还发现发病后予以口服他汀类药物的患者功能预后更好。上述研究提示他汀类药物治疗可改善患者功能预后，且并未增加脑出血发生风险，与SPARCL研究的结论相悖，笔者认为可能与SPARCL研究中多为脑梗死及短暂性脑缺血发作患者，而脑出血患者相对较少，且上述研究多予以常规剂量的他汀类药物，而SPARCL研究中予以的高剂量他汀类药物治疗有关。

2.2.2  停用他汀類药物与不良功能预后及死亡风险  Siddiqui等[1]的研究就停用他汀类药物治疗对患者预后的影响进行了分析，发现入院后终止服用他汀类药物的患者较未终止服用的患者不良功能预后及死亡的风险更高，Tapia-Perez等[14]的meta分析也得出了相同的结论。笔者认为他汀类药物可上调氮氧化物酶活性，停用他汀类药物可导致内皮型氮氧化物酶活性的下降、超氧负离子形成、加重炎性反应、血管内皮损伤，导致不良功能预后及死亡风险增大。

他汀类药物有抗炎、抗凋亡、促进血肿吸收等多重药理作用，大量研究均提示服用他汀类药物可改善患者功能预后，降低死亡率，且停用他汀类药物可能增加患者不良功能预后及死亡风险，故认为他汀类药物治疗可能对患者有益。

3  他汀类药物可能与患者预后无关

数个大样本量的队列研究及Meta分析提示他汀类药物治疗与脑出血患者的死亡率、发生风险及功能预后无关。Pandit等[5]的meta分析纳入了多达31 105例服用高剂量他汀类药物的脑出血患者，发现他汀类药物治疗不会增加患者死亡率。HPS研究[16]纳入了20 536例血管疾病的患者，结果提示予以辛伐他汀治疗可降低血脂水平，但不会增加出血性脑卒中的发生风险，另有数篇高质量的Meta分析得出了类似的结论，Schmidt等[17]的队列研究纳入了15 270例脑出血患者，同样得出了他汀类药物治疗与脑出血发生率、死亡风险及功能预后无关的结论。上述研究颠覆了既往学者的研究结果，笔者认为虽然既往研究提示他汀类药物治疗可能与脑出血患者的预后改善有关，但临床医生多对预后较好的患者予以他汀类药物治疗，对部分病情重如有意识障碍的患者停用了他汀类药物，导致了各研究中予以他汀类药物治疗的患者预后较好的结果，故认为他汀类药物治疗与患者预后无关。

大量的研究结果提示予以他汀类药物治疗不会增加患者脑出血再发、死亡及不良功能预后风险，故认为他汀类药物治疗与否可能与患者预后无关。

4  小结与展望

据现有研究结果，老年、男性、血压控制欠佳及有脑出血既往史的患者予以他汀类药物治疗再发脑出血风险较大，因此对上述人群应谨慎用药。此外，大量研究结果表明他汀类药物可以改善患者功能预后、降低死亡率，且有研究提示入院后终止服用他汀类药物的患者较未终止服用的患者死亡率及不良预后风险更高，因此建议既往服用他汀类药物的患者发病后不宜随意停药。

他汀类药物被常用于脑卒中的治疗，有调脂、抗炎、抗凋亡、神经保护等多重作用，已证实可使缺血性脑卒中患者获益。但其在脑出血患者中的风险获益仍不明确，而脑出血患者常合并有高脂血症、动脉粥样硬化等需要予以他汀类药物治疗的疾病，脑出血患者能否予以他汀类药物及予以治疗的时间、药物种类、剂量仍无统一结论，未来还需要关于不同类型、不同剂量的他汀类药物治疗与脑出血患者预后关系的大样本量的随机对照研究，以明确其对患者预后的影响，并指导临床中患者他汀类药物治疗的使用。

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（收稿日期：2018-09-28）