家族中10人患心脏病、4人猝死：基因突变是“元凶”

舒先红

真实病例

34岁的程女士于2年前开始出现心慌、胸闷气短症状，每次持续时间虽不长，但近来发作次数明显增多，且伴有阵发性头晕，走3层楼梯都觉得困难，平时也很容易感到疲劳。为了搞清自己患了什么病，她慕名到复旦大学附属中山医院厦门医院心内科就诊。经检查，我发现程女士的心跳很慢，每分钟仅43次，且存在心律不齐，还有较长时间的停搏。

经仔细询问，我发现程女士有明显的心脏病家族史：在她父亲的8个兄弟姐妹中，6人罹患心脏疾病，其中4人猝死;她有一个40岁的哥哥和38岁的姐姐，都已經因为心脏问题植入了心脏起搏器;她的堂兄弟姐妹也存在不同程度的心功能异常和心律失常。

家族50多个成员中10人确诊患心脏病，已有4人猝死、4人植入心脏永久起搏器，还有其他成员有不同程度的心脏不适症状，很可能与基因突变有关。于是，我建议程女士和她的家族成员做基因检测，筛查致病基因。

不久以后，程女士和家人来到上海，进行了基因检测和筛查。结果显示，该家族的心脏问题以心律失常为主，有恶性心律失常事件发生，多位家族成员已经植入心脏起搏器。经过全外显子组测序及家系共分离验证分析，我们确认程女士家族为目前已知最大的LMNA（核纤层蛋白）基因突变致病家系，并发现了LMNA基因新的致病基因突变位点——LMNA c.1489-1G>C。

LMNA基因突变与恶性心律失常相关

LMNA 基因位于1号染色体，编码的蛋白形成细胞的核纤层，核纤层是维持基因组稳定性和细胞电机械稳定的关键结构。

既往研究已经证实，LMNA突变会导致恶性心律失常及扩张型心肌病，多表现为心脏传导系统异常。程女士的家族成员主要表现为心动过缓、房室传导阻滞、交界性逸搏，合并室性心律失常，具有极大的心源性猝死风险。国际心血管病治疗指南推荐LMNA突变患者植入ICD（植入型体内自动除颤器），以预防心血管病不良事件的发生。

基因筛查：让病因“现形”

随着基因测序技术的不断进步，医务人员能够快速准确且全面地了解基因序列信息，对认识和了解心血管罕见遗传性疾病有极大帮助。通过全外显子组测序，结合大家系的临床信息，我们找到了程女士家族的致病基因及突变位点，并确认该基因突变位点在汉族人群中属首次被发现。这一发现对家族性罕见心肌病的精准治疗和防控具有重要价值。

针对性干预：摆脱“基因魔咒”

近年来，复旦大学附属中山医院心内科已完成300余个遗传性心脏病家系的致病基因筛查，阳性率在80%以上，并将辅助生殖技术与遗传性心肌病的防治相结合，阻断致病基因的遗传，以达到优生优育的目的。

考虑到程女士家族中猝死成员较多且发病率较高，我们建议携带致病基因、已出现心脏问题的家族成员应根据情况适时植入心脏起搏器，以应对可能出现的猝死风险;目前尚未出现心脏问题的致病基因携带者，应定期随访心功能和动态心电图，以便早期干预。为了让程女士家族后代摆脱“基因魔咒”，我们建议程女士家族中携带致病基因的成员进行辅助生殖干预，以阻断致病基因遗传给下一代。