表柔比星方案辅助化疗治疗乳腺癌的剂量选择

邹奇锋 谢雪花 曾海

[摘要] 目的 研究分析不同剂量表柔比星化疗方案对乳腺癌患者的影响。方法 方便选取2012年1月—2017年1月该院收治的乳腺癌患者252例纳为研究对象，随机分为A组（126例）与B组（126例）。予A组以大剂量表柔比星，B组以小剂量表柔比星，余予相同剂量多西他赛、环磷酰胺。经3个疗程化疗后，统计分析两组患者近期症状缓解情况、生存率、不良反应以及各临床因素下不同剂量表柔比星化疗方案对乳腺癌患者的影响。 结果 经3个疗程的化疗后两组患者中病情缓解、病情稳定、病情进展的比例差异无统计学意义（P>0.05），两组1、3、5年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。而A组的血液系统不良反应、消化系统不良反应高于B组[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差异有统计学意义（χ2=12.43，10.98，P<0.05）。A组中三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者的平均无病生存期明显高于B组[（59.56个月 vs 41.38个月）（58.21个月 vs 40.35个月）]，差异有统计学意义（t=15.32，15.37，P<0.05）。结论 表柔比星剂量的大小对乳腺癌患者的近期缓解及5年生存率无明显影响，大剂量表柔比星化疗方案的血液系统不良反应、消化系统不良反应大于小剂量表柔比星，而大剂量表柔比星对三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者有显著的疗效。

[关键词] 乳腺癌;表柔比星;剂量选择;化疗

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）01（a）-0098-04

乳腺癌是女性的一种较常见恶性肿瘤，早期就容易出现转移，预后不理想，是女性健康的重要危害，早期治疗效果也不理想，患者5年生存率仍有待进一步提高[1]。目前治疗乳腺癌的主要方法多集中于手术切除，术前术后放化疗等手段。手术及放疗只限于局部治疗，出现远处转移时，还要借助化疗及生物治疗手段。对乳腺癌患者进行早期化学治疗可提高治疗效果，研究表明，及早进行化学治疗，乳腺癌的5年生存率可提高5%[2]。为明确治疗的有效性，2012年1月—2017年1月，该研究对252例乳腺癌患者进行了研究，在综合性辅助化疗的基础上，评估不同剂量表柔比星化疗方案对乳腺癌的影响，现将结果报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

方便选取该院收治的乳腺癌患者252例纳为研究对象（纳入标准：符合诊断标准，未进行化疗及放疗等，无颅内转移，无严重并发症或急性病，无肝肾功能损害，心功能受损或其他严重基础性疾病者），随机分为A组（126例）与B组（126例）。A组，年龄（51.37±6.23）岁，病史（4.25±1.35）年，体重（60.13±11.45）kg;B组，年龄（52.48±9.37）岁，病史（3.98±1.36）年，体重（62.92±12.64）kg。该研究方案通过医院伦理委员会审批通过，并签署有知情同意书。两组基本情况如表1，两组患者年龄构成、病史、体重、肿瘤分期等比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

表1   两组患者临床资料的比较

1.2  方法

所有研究对象均按照指南进行化学治疗，其中，A组给予大剂量表柔比星120 mg/m2，drip，d1（国药准字H20093251）、B组给予小剂量表柔比星60 mg/m2，drip，d1（国药准字H20093251），余两组患者均给予多西他赛80 mg/m2，drip，d1（国药准字H20093092）、环磷酰胺450 mg/m2，drip，d1（国药准字H32020857），以21 d为1个周期，治疗方案持续3个周期。化疗3个疗程结束后，统计分析病情缓解、病情进展、病情稳定患者占总数的比例，评估化疗药物对患者血液系统、骨骼系统、消化系统以及内分泌等系统等的不良作用。对两组患者进行长期随访，并统计分析两组的1年生存率，3年生存率以及5年生存率。

1.3  评定标准

根据患者化疗后疗效可分为病情缓解（无明显临床症状，肿瘤较前缩小≥75%甚至完全消失，未见外周淋巴结扩散）、病情稳定（大部分临床症状得到缓解，肿瘤大小较前缩小75%～25%，未见或见极少外周淋巴结扩散）、病情进展（临床症状未见缓解，存在持续增多的淋巴结转移，肿瘤大小不变或较前增大）。

1.4  统计方法

统计学处理实验数据，以SPSS 15.0统计学软件进行分析，计量资料（x±s）、计数资料[n（%）]分别采用t检验、χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  辅助化疗后两组患者近期缓解情况和生存率的比较

统计两组患者近期緩解情况和生存率，如表2。由表可知，经3个疗程的辅助化疗后A组患者近期缓解情况稍优于于B组，而两组病情缓解、病情稳定、病情进展的比例差异无统计学意义（P﹥0.05）。A组患者的1年、3年及5年生存率相比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2  比较两组化疗后不良反应的差异

统计分析两组患者经综合性辅助化疗后毒副反应的差异，经化疗后， A组的血液系统不良反应、消化系统不良反应高于B组[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差异有统计学意义（χ2=12.43，10.98，P<0.05）。而两组的骨骼系统不良反应相比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3  分析各临床因素下不同剂量表柔比星方案对乳腺癌患者平均无病生存期的影响

统计分析各临床因素下不同剂量表柔比星方案对乳腺癌患者平均无病生存期的影响。可得A组中三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者的平均无病生存期明显高于B组[（59.56个月 vs 41.38个月）（58.21个月 vs 40.35个月）]，差异有统计学意义（t=15.32，15.37，P<0.05）。其余因素分析，均差异无统计学意义（P>0.05）。

3  讨论

乳腺癌是一个多因素作用的结果，与遗传、基因突变、环境及内分泌变化均有一定的关联性，是女性常见的恶性肿瘤之一，早期容易发生转移，预后效果不理想[3]。目前常采取放射治疗和化学治疗相结合的新辅助治疗手段，其中化疗可对乳腺癌患者进行全身性治疗，抑制肿瘤细胞的转移，减少各系统并发症的发生[4]。辅助化疗是乳腺癌的重要治疗手段之一，不同患者采取的治疗药物及治疗剂量均有较大差异，该研究主要集中在表柔比星、多西他赛、环磷酰胺联合化疗方案的优化及剂量差异，探讨不同剂量表柔比星治疗作用的效果情况。

该研究中多西他赛为常见的紫衫类化疗药物，可通过抑制微管蛋白的形成及聚集而抑制细胞增殖[5]。环磷酰胺则可干扰细胞基因的生成及遗传，从而杀伤肿瘤细胞[6]。表柔比星为常见的蒽环类抗肿瘤药物，其可抑制转录酶活性，干扰核酸复制及转录，从而抑制乳腺癌细胞的增殖转移 [7]。早期药物研究显示，在一定范围内表柔比星的疗效与剂量成正比，但超出一定范围，药物的疗效与剂量的线性关系不再成立[8]。相关研究表明[9]，不同剂量表柔比星对患者生存率、近期缓解情况等无明显作用。而大剂量的表柔比星对三阴性乳腺癌患者有效，此结果与该研究结果基本符合。该研究以大剂量、小剂量表柔比星分别对两组患者进行治疗，由上述可知，两组患者中病情缓解、病情稳定、病情进展的比例差异无统计学意义（P>0.05），两组1、3、5年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。胡爱萍[10]的一项非随机Ⅱ期临床试验入组76例三阴性乳腺癌患者，采用表柔比120 mg/m2进行新辅助化疗。结果发现，总有效率为50%，完全缓解率为14%，部分缓解率为36%，疾病稳定率为18%，11%疾病进展。而表柔比星60 mg/m2时，总有效率为45%，完全缓解率为13%，部分缓解率为32%，疾病稳定率为19%，10%疾病进展。可见表柔比星的不同剂量选择对乳腺癌患者的近期缓解情况及远期生存率无明显影响。

表柔比星为治疗乳腺癌的一线药物，其以严重的心脏毒性著称，且容易引起消化系统不良作用。该研究显示，A组的血液系统不良反应、消化系统不良反应高于B组[（15.9% vs 9.5%）（14.3% vs 8.7%）]，差异有统计学意义（P<0.05）。大剂量表柔比星辅助化疗带来显著的不良作用，因此控制表柔比星剂量、效应、不良反应的平衡为临床应用中亟待解决的问题。此外，应用大剂量化疗药应密切观察患者肝肾功能、止凝血功能，保证药物剂量应用于机体可承受范围之内。近几年蒽环类药物在乳腺癌治疗中的作用日益受到重视。有研究显示，蒽环类化疗的作用也存在一定的局限性，但未形成统一的结论。临床随机试验结果显示，使用蒽环类药物化疗可使HER-2阳性的乳腺癌患者的生存率获益，但对于阴性患者则无效，这个结论不是绝对的，并非对所有HER-2阴性者都是无效的，李津凯[9]研究表明蒽环类药物可使三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者化疗中获益，其中治疗组的无病生存期优于对照组[（61.33月 vs 42.21个月）（59.41个月 vs 39.29个月）] ，差异有统计学意义（P=0.04）[9]。该研究中，A组中三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌患者的平均无病生存期明显高于B组[（59.56个月 vs 41.38个月）（58.21个月 vs 40.35个月）]，差异有统计学意义（P<0.05）。可见表柔比星的剂量-效应关系并不适用于所有乳腺癌患者，大剂量表柔比星适用于三阴性乳及ER/PR阴性乳腺癌患者。

综上所述，表柔比星剂量的选择对乳腺癌患者的近期缓解率及5年生存率无明显影响，大剂量表柔比星对患者血液系统、消化系统的毒性较大，表柔比星剂量、效应、不良作用的平衡控制仍有待探讨。该研究通过多因素回归分析，发现大剂量表柔比星可显著提高三阴性及ER/PR 阴性乳腺癌的疗效，临床上可对其他因素展开分析，以进一步明确表柔比星剂量选择与众多临床因素的关系。

[参考文献]

[1]  李光，刘洪霞，刘军.不同剂量表柔比星联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效和毒副反应[J].河北醫药，2017，14（9）：1387-1389，1392.

[2]  武惠丽，李毅.多西他赛与表柔比星联合或序贯化疗治疗局部晚期乳腺癌的临床疗效研究[J].河北医学，2017，10（4）：639-642.

[3]  李建梅，孙静宜，周桂萍，等.不同化疗方案治疗转移性乳腺癌的临床效果比较[J].解放军医药杂志，2017，21（4）：9-11.

[4]  李新，尚学琴.高剂量表柔比星在乳腺癌化疗中的不良反应与防治[J].云南医药，2017，15（6）：631-634.

[5] Puhalla S，Brufsky A.Treatment of HER2-positive breast cancer：looking backwards briefly[J].Lancet Oncol，2017，14（13）：1250-1251.

[6]  尚学琴，段玉印，王继营，等.高剂量表柔比星TEC方案新辅助化疗三阴乳腺癌的近期疗效及耐受性[J].昆明医科大学学报，2016，13（6）：93-96.

[7]  吴金伟.高危乳腺癌术后辅助剂量密集化疗的网络meta分析[D].南宁：广西医科大学，2015.

[8]  李新，刘薇，牛冰.小剂量卡维地洛联合坎地沙坦对乳腺癌蒽环类药物心脏毒性的预防价值[J].实用癌症杂志，2016， 10（2）：256-259.

[9]  李津凯.CEF-100方案与CEF-60方案对乳腺癌辅助化疗临床耐受性的随机对照研究[J].现代中西医结合杂志，2016， 20（3）：271-273.

[10]  胡爱萍.不同剂量表柔比星紫杉醇新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效和毒副反应比较[J].现代诊断与治疗，2017，13（24）：5564-5565.

（收稿日期：2018-10-11）