对乙酰氨基酚注射液制备工艺及稳定性研究

2019-03-29张晓宇张全李长兵

云南化工 2019年1期

叶静，张晓宇，方群，张全，李长兵

（1.成都医学院药学院，成都 610500；2.天津大学药学院，天津 300072）

对乙酰氨基酚（acetaminophen）俗称扑热息痛（paracetamol），为乙酰苯胺类解热镇痛药。由于对乙酰氨基酚疗效好、见效快，对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，且正常剂量下对肝脏无损害，因此被世界卫生组织推荐作为安全有效的解热药物广泛应用于儿科[1，2]。对乙酰氨基酚为环氧化酶抑制剂，通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺的合成，导致外周血管扩张，出汗而达到解热的作用；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，其镇痛作用较弱，对轻、中度疼痛有效。近些年，针对对乙酰氨基酚，人们进行了大量的制剂研究，并研制了一些口腔崩解片、温敏凝胶、结肠靶向制剂[3]等新型制剂，提高药物的治疗效果。

对乙酰氨基酚为最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，因其结构中具有酚羟基和乙酰氨基，在水溶液中容易水解形成对氨基酚，而对氨基酚又容易降解成醌亚胺。对乙酰氨基酚在水溶液中是不稳定的，使其不宜做成注射液，但注射液具有起效快，适用于不能口服的患者等优点，在临床应用中占有重要地位，因此研究对乙酰氨基酚注射液的制备方法，以满足临床上对注射液的需求。目前对降低对乙酰氨基酚注射液中有效成分水解的相关报道不多，且现有技术均不能很好的解决对乙酰氨基酚注射液的稳定性。本研究优选对乙酰氨基酚注射液的制备工艺，并考察其稳定性，确保对乙酰氨基酚注射液的质量。

1 实验材料

1.1 仪器

BP-211D型电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；HH-2型数显恒温水浴锅（上海常思工贸有限公司）；PHS-320型pH计（成都方舟科技有限公司）；1260安捷伦高效液相色谱仪（安捷伦科技（中国）有限公司）；Kromasil C18色谱柱（150mm×4.6mm，5μm，阿克苏诺贝尔（上海）管理有限公司）；GR60DA立式自动压力蒸汽灭菌器（致微（厦门）仪器有限公司）；UPT纯水仪（优普超纯科技公司）；KH2200DB型数控超声波清洗器（昆山禾创超声仪器有限公司）。

1.2 试剂

对乙酰氨基酚（成都市科龙化工试剂厂）；磷酸氢二钠（成都市科龙化工试剂厂）；甘露醇（天津博迪化工股份有限公司）；盐酸半胱氨酸（合肥新恩源生物技术有限公司）；甲醇（色谱纯，SIGMA-ALDRICH公司）；甲醇（分析纯，成都市科龙化工试剂厂）；盐酸（四川西陇化工有限公司）；氢氧化钠（天津市瑞金特化学品有限公司）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Kromasil C18柱（150×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-水（18：82）；柱温：25℃；流速：1.0 mL/min，进样量：10μL；检测波长：257nm。

2.2 制备工艺

根据已有专利以及参考文献[4-7]，并结合各成分的性质，初定制备工艺如下：将一定量甘露醇溶于50℃注射用水中，另将磷酸二氢钠和一定量对乙酰氨基酚原料药分批加入到80℃注射用水中，混合后加入盐酸半胱氨酸，并补充注射用水至100mL。溶液冷至室温后，用10%盐酸调节pH，用0.22μm的微孔滤膜滤过，脱气，灌封，高温灭菌即得。

2.3 磷酸氢二钠用量的筛选

磷酸氢二钠为pH缓冲剂，能使注射液的pH处在相对稳定的状态，减少主药的水解及其它辅料的降解，为此，需要对其用量进行筛选。按照2.2项下方法分别制备含磷酸氢二钠100mg、125mg、150mg、175mg、200mg 和 225mg 的样品，比较所含对乙酰氨基酚的含量，确定磷酸氢二钠的最佳用量，结果见表1。

表1 磷酸氢二钠用量筛选结果

由表1可知，当磷酸氢二钠用量为150mg和175mg时，对乙酰氨基酚含量大于95%，均符合药典规定。且在磷酸氢二钠用量为175mg时，对乙酰氨基酚含量最高，达到99.00%，因此选择磷酸氢二钠的用量为175mg。

2.4 产品pH的考察

在不同pH条件下，对乙酰氨基酚的稳定性不同，在酸性或碱性条件下对乙酰氨基酚会发生降解，影响产品的疗效并可能会增加毒性，因此需要考察注射液的最适pH。实验选用“2.3”项所得最佳磷酸氢二钠用量，分别调节pH为4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0，检验样品的性状、澄明度、含量等，确定注射液的适宜pH，并考察其稳定性。