先天性脊柱侧凸伴发畸形的临床特点分析*

吴南 张元强 王连雷 赵森 林茂 王升儒 林莞锋 王以朋沈建雄 吴志宏 邱贵兴 仉建国**

（1.中国医学科学院北京协和医院骨科，北京 100730；2.北京市骨骼畸形遗传学研究重点实验室，北京 100730；3.中国医学科学院骨科研究中心，北京 100730；4.；中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730；5.中国医学科学院北京协和医院中心实验室，北京 100730）

先天性脊柱侧凸（congenital scoliosis,CS）是由于椎体结构发育异常导致冠状位弯曲超过10°的脊柱三维畸形[1,2]。CS 常合并肋骨及胸廓畸形，影响患者外观的同时导致不可逆的肺功能损害[3,4]。同时，临床上可以观察到CS 患者伴发其他系统畸形，包括脊髓、心脏、肾脏、消化道系统等[5]。既往回顾性研究中统计CS 患者合并其他系统先天性缺陷发生率为40%～66%[3,4,6-8]。目前关于CS 伴发畸形的报道多局限于椎管内畸形和心脏畸形的发生率和分类情况，且研究报道的伴发畸形发生率差异较大。因此，本研究通过对CS 合并其他系统畸形临床特点进行全面的回顾性分析，探讨各系统伴发畸形之间可能的内在联系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014 年1 月至2016 年1 月中国医学科学院北京协和医院骨科住院手术矫形治疗的先天性脊柱侧凸患者。

纳入标准：①符合CS手术适应证标准；②非翻修患者；③病历及影像学资料完整，随访时间至少12个月。

排除标准：①特发性脊柱侧凸；②神经肌肉型脊柱侧凸；③综合征性脊柱侧凸；④神经纤维瘤病性脊柱侧凸；⑤脊柱肿瘤。

最终入组先天性脊柱侧凸患者213 例，男89 例，女124 例，年龄2～37 岁，平均（10.4±6.2）岁。体重指数（body mass index,BMI）为（18.6±4.3）kg/m2。

1.2 临床观察指标

整理入组患者病历资料，包括病史、体格检查及实验室检查。所有患者均行全脊柱正侧位线片、CT及MRI 检查（矢状面、冠状面及横断面）。根据全脊柱正侧位X 线片和CT+三维重建确定患者椎体畸形及有无肋骨畸形，全脊柱MRI 观察患者是否合并椎管内畸形。所有患者均行肺功能检查、超声心动图及腹部泌尿系超声，了解患者肺功能、心血管系统、腹部/胃肠道系统、泌尿系统畸形情况。

1.3 畸形分类

1.3.1 椎体及肋骨畸形：根据Hedequist 和Winter等[9,10]提出的脊柱椎体畸形分型进行分类：①形成障碍，包括完全分节半椎体、蝴蝶椎、楔形椎等；②分节不良，包括阻滞椎及椎体间骨桥等；③混合型，同时合并有以上两种椎体畸形。根据Tsirikos 等[3]方法确定患者是否合并肋骨畸形，肋骨畸形包括数量异常和结构异常，数量异常为多肋、少肋；结构异常包括并肋、分叉及不规则肋等。

1.3.2 伴发畸形：对于椎管内畸形，本研究使用了目前临床上常用的一些分类名称，包括脊髓纵裂、脊髓空洞、脊髓拴系及低位脊髓（L2-L3 椎间隙水平以下）、脊膜膨出等。同时合并多种椎管内畸形时，分别统计。记录所有患者肺功能、心血管系统、腹部/胃肠道系统、泌尿系统、骨骼肌肉系统及眼部畸形情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据录入及分析。计量资料以均数±标准差表示，t检验进行统计分析；对伴发畸形的发生率进行卡方检验，以双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CS椎体畸形和伴发畸形分布情况

入组的213 例CS 患者中，椎体形成障碍54 例（25.4%），分节不良25 例（11.7%），混合型134 例（62.9%）。

68例（31.9%）CS患者合并椎管内畸形，在合并其他系畸形（不包括肋骨畸形）中发生率最高。其他伴发畸形依次包括：31 例（14.6%）心脏畸形，15 例（7.0%）腹部/胃肠道畸形，13 例（6.1%）泌尿系统畸形，9 例（4.2%）骨骼肌肉畸形，3 例（1.4%）眼部畸形。CS椎体畸形和伴发畸形分布情况见表1。

2.2 CS合并椎管内畸形临床特点

CS 合并椎管内畸形患者临床特点见表2。女性CS合并椎管内畸形发生率显著高于男性（P=0.017），CS合并椎管内畸形与患者年龄及BMI无关。不同类型CS 中椎管内畸形发生率有显著差异（P＜0.001），分节不良型CS患者合并椎管内畸形发生率（72.0%），明显高于形成障碍型(16.7%，P=0.01)和混合型（30.60%，P=0.01）。

表1 CS椎体畸形和伴发畸形分布情况

表2 CS合并椎管内畸形的临床特点

CS 合并椎管内畸形患者中更易发生肋骨畸形（P＜0.001）；然而，在主弯Cobb角、肺功能及是否合并其他系统畸形的发生率上，CS 合并椎管内畸形患者未见明显差异（表2）。CS 合并椎管内P 畸形患者分布特点见表3，其中脊髓纵裂最常见，共42 例（61.8%），其他包括脊髓空洞29例（42.6%），脊髓拴系15例（22.1%），低位脊髓8例（11.8%）等。

2.3 CS合并其他系统伴发畸形特点

CS 合并心脏畸形中发生率最高的为瓣膜畸形（16例，51.6%），其次为房间隔缺损（6例，19.4%）和动脉导管未闭（4例，12.9%）。CS合并腹部/胃肠道畸形发生率依次是腹股沟疝、副脾及肛门闭锁。CS 伴发泌尿系统、肌肉骨骼系统及眼部畸形临床分布见表3。

3 讨论

先天性脊柱侧凸是由于胚胎期椎体发育异常导致的脊柱畸形，其在新生儿中发生率为0.5～1/1000[11,12]。CS主要表现为脊柱侧凸，伴有不同程度的椎体形态或数量异常。经典CS分型主要依据椎体形态及发育异常的特点将其分为三型：Ⅰ型为椎体形成障碍（椎体畸形表现为1个或多个椎体的部分或完全形成障碍，如半椎体、蝴蝶椎或楔形椎等）；Ⅱ型为椎体分节不良型（椎体畸形表现为2个椎体或多个椎体间的部分或完全分节障碍，如骨桥形成、阻滞椎等）；Ⅲ型为混合型，同时伴有Ⅰ型和Ⅱ型椎体畸形[10]。遗传因素是CS 的重要病因，CS 有明显的家族聚集倾向[13]。随着基因检测、测序技术及研究理念的更新进步，越来多的基因被认为可能是CS 的致病基因，包括TBX6，DLL3，MESP2，LFNG，HES7等基因[12]。我们前期研究成果提出TBX6基因导致CS 的复合杂合遗传模式（罕见CNV 或TBX6基因无效突变+常见SNP），即TBX6基因的无效突变需要联合其亚效等位基因（T-C-A）来共同致病[14]。通过“表型-基因型”关联分析，我们证实TBX6相关性先天性脊柱侧凸（TBX6-associated congenital scoliosis,TACS）患者临床表型出现更早，椎体畸形主要特征性表现为脊柱下半段半椎体或蝴蝶椎。上述结果得到了美国及日本多中心多人种的独立验证[15]。我们通过杂交建立Tbx6复合突变的小鼠模型（Tbx6-/mh），小鼠模型中发现椎体畸形，同样集中在小鼠脊柱下半段[16]。TBX6基因复合杂合遗传模型可以解释约10%的CS病因。临床上椎体畸形可以作为CS 独立的畸形存在，同时也可能合并其他系统畸形（心脏、泌尿系、脊髓等）。此外，也有国外研究报道了CS可作为一些综合征的部分表现而存在，主要包括：Klippel-Feil综合征、VACTERL综合征（V：脊柱或血管畸形，A：肛门闭锁，C：心脏畸形，TE：气管食道瘘，R：肾脏系统及桡骨畸形，L：肢端畸形）以及脊柱胸廓发育不全[11,17,18]。

表3 CS合并其他系统伴发畸形的临床分布特点

既往研究报道CS患者合并椎管内畸形发生率在15%～43%之间[6,19,20]，本研究中，68 例（31.9%）CS 患者合并椎管内畸形。Bradford 等和Basu等对各自CS队列进行回顾性分析，分别发现38.1%和37.3%的CS患者合并椎管内畸形，发病率依次均为脊髓拴系、脊髓纵裂及脊髓空洞[20,21]。本研究纳入CS 合并椎管内畸形中，脊髓纵裂最常见，共42例（61.8%），其他包括脊髓空洞29 例（42.6%），脊髓拴系15 例（22.1%），低位脊髓8 例（11.8%），上述结果与Shen 等[6]的回顾性分析结果类似。Furdock 等在回顾性研究中发现42%CS患者合并椎管内畸形，其中最常见的为脊髓空洞，其他依次包括脊髓拴系、低位圆锥及Chiari 畸形[22]。我们同时发现女性、椎体分节不良的CS 患者及伴有肋骨畸形的患者更易合并椎管内畸形，而患者年龄、肺功能、主弯Cobb 角与椎管内畸形发生并无关联。因此，我们认为术前应对所有CS 患者常规进行全脊柱MR检查，全面评估CS患者椎管内畸形情况，指导进一步的临床治疗。

本研究发现，CS 患者除椎管内畸形外可伴发心脏、腹部/胃肠道、泌尿系统等其他系统畸形。既往CS合并心脏畸形的研究中，Perez-Caballero 等[23]总结87 例CS 手术患者资料，报道18 例（20.7%）合并心脏畸形，发生率最高的是室间隔缺损，其次是房间隔缺损。本研究中CS合并心脏畸形中近一半为瓣膜畸形（16 例，51.6%），其他依次为房间隔缺损（6 例，19.4%）、动脉导管未闭（4例，12.9%）、心室扩张（3例，9.7%）和室间隔缺损（2例，6.5%）。

既往国外回顾性研究报道15.1%的CS 合并消化道畸形，分别为先天性肛门闭锁、腹壁疝、食道闭锁[8]。Shen等研究发现仅有5.3%的CS患者合并消化系统畸形，其中包括脾大、副脾、肛门闭锁等。与Shen等研究相似，本研究发现15例（7.0%）CS合并腹部/胃肠道畸形，依次包括腹股沟疝、副脾、肛门闭锁及胆道闭锁。

CS 患者在泌尿系统方面也常伴发畸形[24]。本研究中13例（6.1%）合并泌尿系畸形，包括肾囊肿、异位肾、孤立肾、隐睾等。

CS 患者除脊柱椎体畸形外，可合并其他骨骼畸形。Beals 等[8]统计显示35.3%CS 患者合并其他骨骼肌肉系统畸形，其中包括上、下肢发育不全、Sprengel畸形及先天髋关节脱位等。而Shen 等[6]总结发现4.9%CS患者合并其他骨骼肌肉畸形。本研究有9例CS患者合并骨骼肌肉畸形，包括手足畸形、双下肢不等长及先天性髋关节发育不良各3例。

此外，我们报道了3例（1.4%）CS合并眼部畸形，其中包括2例斜视和1例眼睑下垂。因此，对CS患者术前应进行仔细的病史采集及查体，同时超声心动图、腹部超声、泌尿系超声等检查是必要的，有助于临床上了解CS患者的伴发畸形情况。

本研究对CS 患者伴发畸形仅进行了横断面分析，是研究的不足之处。同时研究病例都是基于入院治疗的手术矫形患者，不包括保守治疗患者。以后将进一步进行更大样本量、连续病例的回顾性研究。

综上所述，CS 患者常伴发脊髓、心脏、泌尿系统及骨骼肌肉等其他系统畸形，31.9%的CS患者合并椎管内畸形，并以脊髓纵裂最常见；椎体分节不良的CS患者有更高的风险合并椎管内畸形。CS在临床上具有发展快、致畸重、多伴发其他系统畸形等特点，如未及时干预治疗，进一步会致残致瘫，严重影响患者生活水平。因此，对所有CS 患者应常规进行全脊柱MRI 检查，此外，超声心动图、腹部超声、泌尿系统超声等检查也是必要的，有助于全面系统地评估CS 患者伴发畸形情况，尽早进行临床干预。