药物治疗和介入治疗对急性非ST段抬高型心肌梗死长期预后的影响

侯宪庚， 谢 翔, 杨 毅， 吴婷婷， 李 莉， 陈 铀， 马依彤， 高 颖

(新疆医科大学第一附属医院1心脏中心， 2干部病房内二科, 乌鲁木齐 830054)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)发病率和死亡率随着患者年龄的增加在逐渐的增加[1],给社会带来巨大的经济负担。其中急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的严重类型，极易诱发恶性心律失常，猝死风险高[2]，其危害性不容忽视。ACS主要病理生理机制为冠脉粥样硬化斑块破裂进而形成腔内血栓所导致不良心血管事件[3]。流行病学研究显示，与ST段抬高型心肌梗死(STEMI)相比，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)发病情况呈逐年上升趋势[4]。更关键的是NSTEMI往往合并多支冠脉病变、心肌易损性高、再发心肌缺血概率高和再发心肌梗死风险高，因此也导致其病情复杂化，具有发病迅速、治疗困难及预后较差等特点[5]。近年来国内外研究表明，针对心血管疾病极高风险、高风险患者建议采用早期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，而对中度风险患者推荐延期PCI，对于低风险患者药物保守治疗[6-7]。但是选择介入治疗还是优选保守治疗仍存在诸多争议。ICTUS试验通过NSTE-ACS患者进行长期随访，在长达1年和5年的随访研究显示早期介入治疗并不能使NSTE-ACS伴肌钙蛋白升高患者获益[8]，与之相反的是Wijeysundera等[9]基于6年的随访研究表明早期介入治疗可降低患者发生联合终点事件的风险而改善患者长期预后。由于临床上在NSTEMI患者首选治疗策略方面尚未达成共识，因此本研究旨在探讨药物治疗和介入治疗对急性非ST段抬高型心肌梗死长期预后的影响，以期为临床提供理论依据及改善诊疗策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1研究对象纳入2012年10月-2017年10月在新疆医科大学第一附属医院住院治疗明确诊断急性NSTEMI患者共计716例，按照治疗方案分为药物治疗组399例和介入治疗组317例，介入治疗组患者介入手术前予以常规应用硫酸氢氯吡格雷片300 mg,每日1次，口服和阿司匹林肠溶片100 mg,每日1次，口服，采取冠脉造影，根据实际情况予以血管重建治疗，支架置入术或者冠脉球囊成形术，手术后口服硫酸氢氯吡格雷片，每天75 mg，阿司匹林肠溶片，每天100 mg，至少服用1年。保守治疗组患者予以药物保守治疗，即患者住院后即刻予以硫酸氢氯吡格雷片300 mg顿服，随后改为维持剂量服用，阿司匹林肠溶片口服，每次100 mg，皮下注射低分子肝素 5 000 U，12 h注射1次，持续使用7～10 d。分别收集2组患者住院资料、实验室检查指标、心脏超声结果、冠状动脉造影资料，通过电话及其他方式进行随访，记录患者长期不良事件发生情况及长期预后，以探讨不同治疗方案对NSTEMI患者长期预后的影响。

1.2临床资料(1)收集患者以下临床资料：年龄、性别、身高、体质量、临床诊断、吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、收缩压、舒张压等；(2)既往史及合并症：高血压病、2型糖尿病、高脂血症等；(3)术前实验室检查：血常规、肝功、肾功、心肌酶、心梗检测、血脂分析、空腹血糖等；(4)超声心动图检查等。(5)冠状动脉造影结果等。

1.3诊断标准(1)NSTEMI诊断标准：心肌酶谱超过正常值2倍以上 , 血清心肌肌钙蛋白 I(cTnI)升高 ，并同时伴有下列情况之一或以上者：①持续缺血性胸痛超过 30 min ；②心电图表现为新发的ST段压低或T波低平、 倒置；③超声心动图显示节段性室壁活动异常；④冠状动脉三支主干(前降支、回旋支、右冠脉动脉)任一支狭窄程度≥50%[10]。(2)高血压：根据非同日3次血压均收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg或既往明确诊断为高血压的患者[11]；(3)高脂血症：定义为总胆固醇(TC) ≥5.72 mmol/L 和(或) 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) ≥3. 64 mmol/L和(或) 甘油三酯(TG) ≥1. 70 mmol/L[12]；(4)糖尿病：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.10 mmol/L,或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%或有典型高血糖症状或危象且任意时刻血浆葡萄糖≥11.10 mmol/L[13]。

1.4排除标准(1)患有恶性肿瘤，肝、肾功能不全等严重疾病，预期寿命<6个月者；(2)LVEF<30%者；(3)曾接受溶栓治疗者；(4) ST抬高型急性心肌梗死患者；

1.5随访主要以电话随访方式进行问卷调整，平均随访时间为(30.39±11.96)个月。主要终点为全因死亡(ACM)、心源性死亡(CM)。次要终点为主要不良心脑血管事件(MACCE)，包括心绞痛、再发心肌梗死、非预期再住院、和靶血管血运重建、出血事件、脑卒中、心衰等。收集患者相关病史资料及随访数据。

2 结果

2.12组患者基线资料的比较介入治疗组患者共计317例,占总人数55.7%,其中男性人数242例，占该组总人数的45.2%，其中男性人数为242例(45.2%)；药物治疗组共计399例，占该组总人数的44.3%，其中男性患者为293例(54.8%)。在危险因素方面，介入治疗组和药物治疗组在高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等因素差异有统计学意义(P<0.05)，在年龄、性别、身高、体质量等因素差异无统计学意义(P>0. 05)，见表1。

表1 2组患者基线资料比较

2.2实验室检查资料对比介入治疗组和药物治疗组在肌酐、低密度脂蛋白、脂蛋白a、肌钙蛋白T、左室舒末等因素差异有统计学意义(P<0.05)。在尿素、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、载脂蛋白AI、载脂蛋白B、总胆红素、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、左心室射血分数等因素差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 2组患者实验室检查资料比较

2.3长期随访结果所有病例均完成电话随访及门诊随访，在本研究中45例(6.25%)患者死亡，其中心源性死亡(包括恶性心律失常、急性左心衰竭、致死性心肌梗死)共计25例(3.4%)。出血共计51例(7.1%)，MACCE共计205例(28.6%)。介入治疗组和药物治疗组在MACCE、卒中、再入院方面差异具有统计学意义(P<0.05)。药物治疗组远期发生心脑血管不良事件概率大于介入治疗组，见表3。

表3 2组患者长期随访结果/例(%)

2.4COX回归模型分析通过COX回归模型分析，以MACCE作为因变量，以吸烟、饮酒、肌酐、低密度脂蛋白、脂蛋白a、肌钙蛋白T(CTNT)、左室舒末、高血压、糖尿病、PCI作为自变量，统计结果分析显示，吸烟(β=0.358,P=0.039,OR=1.430,95%CI:1.012～2.007),脂蛋白a(β=0.001，P=0.038，OR=1.001，95%CI：1.000～1.002)，糖尿病(β=1.721，P=0.000，OR=5.587，95%CI：3.501～8.917)，PCI(β=0.542，P=0.009，OR=0.848，95%CI：0.386～0.876)和MACCEs的发生率存在关联。在调整了吸烟、脂蛋白a、糖尿病等危险因素的干扰后，PCI治疗和NSTEMI患者MACCE事件发生风险降低独立相关，见表4。

表4 COX回归分析

2.5生存分析生存分析结果显示，介入治疗组与药物治疗组相比，生存率随访时间增加，呈逐渐下降趋势，且药物治疗组生存率下降趋势大于介入治疗组。介入治疗组与药物治疗组相比，风险系数随访时间增加，呈逐渐上升趋势，且药物治疗组风险系数升高势大于介入治疗组，见图1、图2。

3 讨论

本研究发现，与药物治疗相比PCI治疗可以明显改善NSTEMI患者的临床结局。在调整了其他混杂因素后的干扰后，差异有统计学意义。NSTEMI病理生理基础主要为冠状动脉严重狭窄和(或)易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收缩、微血管栓塞，引起冠状动脉血流减低和心肌缺血[14]。目前NSTEMI患者的主要治疗方式分为两种：介入治疗和药物治疗，行经皮冠状动脉支架植入术支架可以改善罪犯血管血运重建，迅速恢复冠脉血流灌注，从而防治病情反复，甚至进一步加重，此外药物保守治疗可以减轻血栓负荷、稳固不稳定斑块，进而减少冠脉事件的发生。值得关注的是，在临床上对于NSTEMI早期患者，是首选介入治疗还是先加强药物治疗再根据患者病情及冠脉造影结果选择介入治疗仍存在争议。Fox等[15]的研究显示，早期介入治疗可降低患者并发症发生率，改善患者预后，这一项大规模、多中心联合研究(RITA-3)将1 810名UA / NSTEMI患者进行了随机分配到早期介入治疗组或早期药物治疗组,将事件终点定义为4月后死亡率、非致死性心肌梗死或难治性心绞痛的综合发生率，以及1年时死亡或非致死性心肌梗死的综合发生率，研究发现早期介入组的主要终点发生率为9.6%，早期药物治疗组为14.5%(OR=0.66,95%CI：0.51～0.85,P=0.001)。Elgendy等[16]对12项试验进行了荟萃分析，其中包括9 650名患者，发现早期介入治疗组的全因死亡率为4.9%，而早期保守组为6.5%(RR=0.75; 95%CI：0.63～0.90,P=0.001)，COX多因素回归分析表明行PCI为影响NSTEMI患者长期预后的保护性因素(OR=0.848，95%CI：0.386～0.876,P=0.009)，该结果与本研究结果一致，在纠正混杂因素后PCI治疗仍是为NSTEMI患者PCI术后发生MACCE事件发生的保护因素(β=0.542，P=0.009，OR=0.848，95%CI：0.386～0.876)，生存分析结果显示，介入治疗组与药物治疗组相比，药物治疗组生存率下降趋势大于介入治疗组，而且药物治疗组风险系数升高势大于介入治疗组。

临床工作中发现NSTEMI患者与糖尿病、肥胖等传统危险因素存在密切相关，Issa等[17]研究结果证实合并糖尿病的NSTEMI患者PCI术后易发生出血、再梗、血栓形成、再入院、心源性死亡等不良心脑血管事件，其中主要原因为高血糖状态可有效激活机体蛋白激酶，致使血小板表面蛋白糖基化，从而增加血小板聚集率，最终增加了患者发生急性血栓、心梗复发及心源性死亡等心血管不良事件风险[18]。在本研究中，在COX多因素回归分析显示糖尿病是影响NSTEMI患者PCI术后心脑血管不良事件的独立危险因素(OR=5.587，95%CI：3.501～8.917,P=0.000)。

最近的研究表明脂蛋白a与心血管疾病息息相关，尤其是冠心病患者在经过他汀类等药物积极有效的治疗后，脂蛋白(a)所体现的残余风险价值[19]，Dai等[20]进行了一项前瞻性、多中心、观察性研究，该研究纳入了中国5家医院的1 602例冠心病患者，结果表明脂蛋白a水平与患者发生不良心血管事件呈正相关(OR=1.291，95%CI:1.01～1.527,P=0.003)。在本研究中，共计纳入716例急性非ST段抬高型心肌梗死患者，分为介入组和药物治疗组，进行多因素回归分析显示：脂蛋白a与NSTEMI患者PCI术后发生心脑血管不良事件的有独立相关性(OR=1.001,95%CI：1.000～1.002，P=0.038)，即高水平脂蛋白a是NSTEMI患者PCI术后发生心脑血管不良事件的独立危险因素。

吸烟作为心血管疾病传统中一种独立的、可调节的危险因素，其危害性不容小觑。Shen 等[21]进行的CRUSDE实验证实了这一观点，研究人员选取了38 628名年龄≥65岁急性非ST段抬高型心肌梗死的患者，采用 Cox比例风险模型分析吸烟与患者预后关系，统计结果显示：吸烟与非吸烟患者随访30 d后的死亡率相似(HR=1.08,95%CI：0.97～1.20，P<0.005) ，长期随访结果提示，但吸烟者与非吸烟者相比，死亡率明显升高(HR=1.28，95%CI:1.21～1.34，P<0.005)，吸烟者的全因再入院风险也较高(HR=1.13,95%CI=1.09～1.17，P<0.005)和复发性心肌梗死较高(HR=1.23,95%CI:1.13～1.34,P<0.005)。本研究结果和既往研究一致，吸烟对于NSTEMI患者PCI术后发生心脑血管不良事件具有预测价值(OR=1.430,95%CI;1.012～2.007，P=0.039),即NSTEMI患者有吸烟史发生心脑血管不良事件发生风险高于无吸烟史的患者。

本研究尚存在一些局限性，首先是单中心回顾性研究，尚需大规模多中心前瞻性研究进一步验证。其次，尽管本研究有相关患者临床历史和治疗的详细信息，但是本研究中主要以电话随访进行，存在一定主观性,第三，2组之间存在一些变量的分布差异，尽管我们做了多因素分析，但也不能完全避免的混杂因素的潜在影响。在本研究中，吸烟、脂蛋白a、糖尿病为NSTEMI患者长期发生MACCE事件发生的危险因素，PCI治疗为NSTEMI患者长期发生MACCE事件发生的保护因素，与药物治疗相比，PCI治疗明显改善患者的长期预后。