基于CT图像特征的肺腺癌预后因素分析

鲁晓腾，龚敬，聂生东

上海理工大学医学影像工程研究所，上海200082

前言

在过去50年，肺癌是全球范围内发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，稳居我国恶性肿瘤之首。其中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）占肺癌患病总人数的80%～85%［1］。作为最常见的肺癌组织学类型之一，肺腺癌占NSCLC总数的50%以上［2］。随着科技的进步和医疗的发展，肺腺癌患者的存活状况得到了一定的改善。但肺腺癌起病较为隐匿，当下面临的仍然是5年生存率在15%左右这一严峻事实［3］。因此，对肺腺癌的预后因素进行研究对于改善患者的生存状况有重要意义。

针对肺腺癌预后因素的研究，已经存在一些相关工作。Grove等［4］发现凸度和熵率两个因素是肺腺癌的独立预后因素。Hawkins等［5］提取一系列图像的三维特征来分析探究肺腺癌的独立预后因素，并使用决策树方法建立分类器对结果进行检验。Balagurunathan等［6］对多种二维和三维特征进行提取分析，发现游程长度灰度级不均匀度有较好的预后能力。杨为贵等［7］回顾性研究了109例肺腺癌患者的临床资料，采用Kaplan-Meier法和多因素回归分析法对临床因素进行生存分析。结果显示，肿瘤大小、TNM分期等因素是肺腺癌的独立预后因素。廉政君等［8］回顾性分析了201例晚期非小细胞肺癌患者的临床资料。结果发现：患者吸烟情况以及治疗方案选择是影响患者生存的独立预后因素。

从目前的研究成果来看，肺腺癌预后方面的研究普遍存在两个问题。其一是提取的预选因素没有完全包括直方图统计特征、形状特征以及纹理特征3类极具代表性的图像特征。例如文献［4］中只提取了部分形状特征和部分纹理特征；文献［5］只提取了部分三维形状特征和部分纹理特征。其二是对于生存分析获得的独立预后因素没有通过实验加以验证。例如文献［7-8］只进行了预后因素的筛选，并没有对结果进行实验验证。

针对目前研究存在的不足，本文设计了新的预后研究方法，基于多类特征对肺腺癌的预后因素进行分析探究；同时，设计分类器检测独立预后因素的预后能力。进而完善目前研究中存在的不足，获得更好的预后效果。

1 材料和方法

1.1 材料

本研究所用数据来自于TCIA(The Cancer Imaging Archive)公共访问中的Lung CT-Diagnosis数据库［9］。该数据库中共有61组肺腺癌患者的CT序列图像，每组序列平均包含75幅图像，每一幅图像的大小为512像素×512像素，图像层厚在2.5～6.0 mm之间。实验平台为64位Windows 10操作系统，i7-4770-3.4 GHz处理器，8 GB内存；使用的软件是Matlab 2015a和SPSS 22.0。

1.2 方法

首先，进行肺实质和肿瘤区域的提取。接着，完成图像部分的特征提取。然后，使用SPSS软件绘制生存曲线图以及单因素分析和多因素分析。最后，使用支持向量机(Support Vector Machine,SVM)建立分类器对独立预后因素的预后能力进行验证。实验方法流程如图1所示。

图1 方法流程图Fig.1 Flow chart of experimental method

1.2.1 预处理为了便于感兴趣区域(Region of Interest,ROI)的提取，需先将肺实质部分提取。本文采用Ostu阈值法与数学形态学相结合的方法对肺实质进行提取。提取肺实质后，为避免分割方法对预后造成影响，本文采用稳定性较高的区域生长法和基于边缘检测的方法对ROI进行分割。

1.2.2 特征提取直方图统计特征是根据ROI的灰度分布直方图求取出的一系列特征。有研究称：直方图统计特征可以在肺结节良恶性诊断方面作为重要的依据［10］；且与肺腺癌预后有紧密的联系。这说明该类特征有极大可能性与肺腺癌预后相关。形状特征是一类较为直观且容易理解的图像特征。临床医学上，许多医生就是根据肿瘤的分叶征、毛刺征等形状特征对肿瘤的良恶性以及患者生存信息进行判断。纹理特征包含了物体表面的性质和结构，还在一定程度上反映了物质与周围环境的关系［11］。几年来，很多研究表明：纹理特征与肺癌的肿瘤分期、转移、存活情况相关［12-14］。所以，本文提取了灰度共生矩阵（Gray Level Co-occurrence Matrix,GLCM）纹理特征作为备选特征。以上特征的提取方法在以往文献中有所介绍，本文不再赘述。本实验提取各类特征共计30种，具体特征如表1所示。

表1 实验中提取的特征Tab.1 Features extracted in experiment

1.2.3 生存分析生存分析是一种将终点事件和此事件发生所经历的时间结合分析的一种统计分析方法。本文主要使用如下3种方法进行生存分析：

（1）生命表分析。生命表法分析是通过计算落入时间区间［tk-1,tk］内的失效和删失的观察个数来估计该区间上的死亡概率，然后用该区间及其之前各区间上的生存概率之积来估计假设生存率［15］。

（2）Kaplan-Meier分析。Kaplan-Meier分析法又称乘积极限法，是在1985年由Kaplan和Meier提出的。它根据每一个事件发生时间点的条件概率的估计和事件相应的概率等信息来估计每一个时间点的生存率［16］。

（3）COX回归分析。COX回归分析是一种存在删失数据情况下拟合时间—时间模型的一种方法［17］。COX回归分析需要建立生存时间随危险因素变化的回归模型，进而确定对生存时间有影响的独立预后因素。

在对实验数据进行分析后，本文使用生命表法绘制生存曲线图，使用Kaplan-Meier法对图像特征进行单因素分析，使用COX回归分析法对预后因素进行多因素分析。

1.2.4 建立分类模型SVM是一种基于统计学习理论的机器学习方法。相较于其他机器学习方法，SVM有如下优势：首先，由有限的训练集样本得到的小误差仍可以保证对独立测试集保持小的误差；其次，支持向量算法是一种凸优化算法，局部最优解一定是全局最优解；另外，SVM是一种结构风险最小化算法，泛化能力较强。因此，本文使用SVM建立分类器对肺腺癌的独立预后因素的预后能力进行检验。

为充分利用有限数据，本文使用留一交叉验证法对数据进行处理。这种方法计算相对繁琐，但数据利用率更高，得到的结论也更准确，更适合小样本数据的分类检测。

2 结果

2.1 总体生存曲线分析

本次试验，参与随访的患者一共有61例。到随访日期截止时，仍有38例存活。患者不足3年的存活率是60.7%，3年存活率为39.3%，5年存活率为1.6%。在SPSS软件中，使用生命表分析方法，将患者的生存时间，存活状态作为输入变量，可以生成患者的生存曲线图，如图2所示。

图2 生存曲线图Fig.2 Survival curve

2.2 单因素分析

求取各组特征数据的中位数作为其cut-off值，然后将患者的生存时间、存活状态以及特征数据依次输入到Kaplan-Meier分析模型中进行单因素分析。为避免ROI的分割方法对结果造成影响，本文对两种分割方法的分割结果及二者平均后的数据分别进行了单因素分析。

对区域生长法的ROI分割结果进行单因素分析发现：灰度均值、径向方差、边缘粗糙度、GLCM非相似性和GLCM熵与患者的生存显著相关（P＜0.05）。具体数据见表2。

对边缘检测法的ROI分割结果进行单因素分析发现：径向方差、边缘粗糙度、GLCM角二阶矩、GLCM差熵、GLCM非相似性、GLCM熵和GLCM逆差矩与患者的生存显著相关（P＜0.05）。具体数据见表3。

对两种分割方法结果的平均数据进行单因素分析发现：径向方差、边缘粗糙度、GLCM差熵、GLCM非相似性、GLCM熵与患者的生存显著相关（P＜0.05）。具体数据见表4。

从表2、表3和表4中可以发现，3种情况下径向方差、边缘粗糙度、GLCM熵和GLCM非相似性与患者的生存情况显著相关，故将这4种特征作为多因素分析的输入协变量。

2.3 多因素分析

将患者的生存时间、现阶段存活状态以及备选的协变量按照“向前：LR”的方式输入回归模型，经COX模型多因素分析发现：只有“径向方差”这一影像特征与肺腺癌预后有显著性关系，即“径向方差”是肺腺癌的独立预后因素。具体数据见表5。

表2 区域生长法分割结果的单因素分析Tab.2 Univariate analysis of region of interest(ROI)based on region growing method

表3 基于边缘检测法分割结果的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of ROI based on edge detection method

表4 平均数据的单因素分析Tab.4 Univariate analysis of average data

2.4 分类器检验

本文涉及的肺腺癌患者的中位生存时间是29个月，故将现有数据分为存活时间＞29个月和≤29个月两类。通过留一交叉检验的方法进行分类实验，实验结果如表6所示。

3 讨论

本研究设计实验对61位肺腺癌患者进行预后因素的分析研究。从图2可以看出，随着存活时间的增加，患者的累积存活率急剧下降，这说明患者的预后质量亟待提高。综合观察表2、表3和表4可以发现：径向方差、边缘粗糙度、GLCM非相似性、GLCM熵对患者的累积生存率的影响有统计学意义（P＜0.05）。从表5可以发现两种分割方法的数据以及平均后数据的分析结果都表明径向方差是肺腺癌的独立预后因素。分类器的分类结果显示，径向方差特征对患者生存时间的分类准确率较高，利用该独立预后因素可以对患者的生存时间进行较准确的预后。

在单因素分析实验中，GLCM非相似性与患者预后的显著性关系较为明显，但是在COX模型的多因素分析中，唯有径向方差是肺腺癌预后的独立预后因素。经分析后，导致这种现象发生的原因可能是不同输入协变量相互影响，不足以产生足够强的相关性。在分类器预后能力检测中，本文的实验结果与国外相关研究的77.5%准确率［5］相比还有一定差距，但受限于数据总量，用于训练分类器的样本量较少，也是导致分类准确率较国外研究偏低的一个重要因素。

表5 COX回归模型多因素分析Tab.5 Multivariate analysis based on COX regression model

表6 分类实验结果（%）Tab.6 Classification results(%)

相较于某些国外研究，本文提取了更为全面的图像特征，增加了实验结果验证步骤。而在国内期刊范围内，几乎没有文献表明已经开始了以CT图像特征作为肺腺癌预后因素的相关研究。若能够获取更多可用的图像数据和随访数据，必将筛选出更加准确的预后因素，进而可以对肺腺癌进行更加精准的预后。

本文提取肺腺癌患者CT图像的图像特征，使用Kaplan-Meier方法和COX回归方法对特征数据进行生存分析并使用SVM对结果进行验证发现径向方差这一影像学特征是肺腺癌的独立预后因素。本研究为肺腺癌预后风险评估系统的建立提供了一定的支持。