中性粒细胞/淋巴细胞比值及血小板/淋巴细胞比值在溃疡性结肠炎病情评估中的临床价值

田景媛， 罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因未明的慢性非特异性结肠炎症，病变主要累及结肠黏膜及黏膜下层，以持续或反复发作的黏液脓血便、腹痛为主要表现[1]。对UC患者病情的准确评估至关重要，目前仍为临床医师面临的关键问题。研究表明，早期准确的病情判断可降低UC患者的手术率及病死率[2]。结肠镜及活检是目前诊断UC、确定疾病活动度的重要手段之一，但为侵入性检查且成本较为昂贵，有出血、穿孔等并发症的风险。部分血清学指标如白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞(neutrophil，N)、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血小板(platelet, PLT)、粪钙卫蛋白等常用于评估UC患者病情的活动度，但以上各指标的准确度有限，因此在临床实践中需要更为准确、便捷的检查方法以帮助判断和监测UC患者的病情。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)和血小板/淋巴细胞比率(PLR)近年被认为是新的炎症指标，有报道显示其与感染、肿瘤等疾病相关[3-5]，已有研究表明，NLR在预测炎症所致的不良结局的能力优于WBC[6]，但NLR在炎症性肠病中的临床意义尚存在争议[7-8]，而PLR对炎症性肠病病情评估的价值鲜有研究。因此，本研究旨在探究NLR及PLR在UC患者病情判断中的价值，同时与常用指标WBC、N、CRP、ESR、PLT进行比较，以期为临床辅助判断UC病情提供新的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月至2018年1月于武汉大学人民医院消化内科住院的全部UC患者为研究对象，诊断标准参考2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[9]，另选取同期肠易激综合征(IBS)患者42例作为对照组，其诊断标准依据罗马Ⅲ标准[10]。排除标准：(1)病史资料、内镜资料或血清学资料不完整者；(2)合并血液系统疾病、糖尿病、肿瘤及感染性疾病者等。本研究共纳入UC患者148例，男91例，女57例，年龄(48.19±14.77)岁，对照组男20例，女22例，年龄(54.05±14.90)岁，两组间人口统计学资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会知情同意。

1.2研究方法(1)记录患者的姓名、性别、年龄等人口统计学资料，详细记录患者入院时的症状(大便次数、血便情况)、体征、既往史等，收集入院后首次血常规、肝肾功能、大便常规、ESR、CRP、结肠镜检查及病理报告结果。(2)依据既往史将所有UC患者分为初发型UC和慢性复发型UC；根据改良Mayo活动指数对UC患者活动性进行分组，共有腹泻、便血、内镜下黏膜表现、医师病情评估四项，每项评分0～3分，各项评分之和<2分为症状缓解，3～5分为轻度活动，6～10分为中度活动，11～12分为重度活动[11]；对病变范围的确定采用蒙特利尔分级，分为三类：E1直肠，指局限于直肠，未达到乙状结肠；E2左半结肠，累及左半结肠(脾曲以远)；E3广泛结肠，广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠[12]。

1.3统计学处理采用SPSS 20.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料以中位数(四分位数)表示；两组呈正态分布且方差齐的数据采用独立样本t检验比较差异，否则采用Mann-WhitneyU秩和检验；对于多个独立样本组间差异的比较，若数据服从正态分布且方差齐，采用单因素方差分析，否则采用Kruskal-Wallis检验；计数资料组间率或构成比比较采用χ2检验；受试者工作曲线(ROC)用于确定最佳cut-off值；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1UC患者及对照组IBS患者NLR及PLR水平比较NLR及PLR在UC患者外周血水平均高于IBS对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 UC患者与IBS患者NLR及PLR水平比较Tab 1 Comparison of NLR and PLR between UC group and IBS group

2.2不同病情UC患者中NLR、PLR及常见炎性指标水平初发型UC患者NLR及PLR均低于慢性复发型UC患者，NLR差异有统计学意义(P<0.05)，余对照指标中，仅N在不同临床类型患者中差异有统计学意义(P<0.05)；活动期患者NLR、PLR、WBC、N、CRP及ESR平均高于缓解期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。对于活动期患者，NLR、PLR、WBC、N及PLT在不同严重程度患者间差异有统计学意义(P<0.05)。NLR水平由E1至E3呈递增趋势，且差异均有统计学意义(P<0.05)，常规炎性指标除CRP外，其余在不同病变范围的患者中水平差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 不同病情UC患者中NLR、PLR及常规炎性指标水平比较Tab 2 Comparison of NLR, PLR and common inflammatory markers in UC patients with different conditions

2.3NLR及PLR判断UC疾病活动的价值在UC患者中，分析NLR及PLR判断UC活动性的临床价值，绘制ROC曲线(见图1)，NLR及PLR曲线下面积分别为0.721及0.665，对照指标中，ESR曲线下面积为0.705，优于PLR，根据约登指数确定NLR及PLR的cut-off值，NLR为2.26，对应灵敏性及特异性分别为79.21%及61.70%，PLR cut-off值为171.20，灵敏性及特异性分别为51.49%、78.72%(见表3)。

3 讨论

UC为一种复发与缓解交替的慢性结肠炎性疾病，目前诊断主要依据临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜及组织病理学表现综合分析，缺乏金标准，需在排除其他感染性或非感染性结肠炎的基础上进行诊断。UC患者病情的监测尤为重要，内镜为评估患者病情的重要依据，但为侵入性检查且费用相对较高，用于短期重复病情监测的患者不易接受，且重症UC为肠镜禁忌证，目前仍缺乏准确、便捷、廉价的指标以监测病情。NLR及PLR为新发现的与炎性反应相关的血清学指标，较早研究显示，其与肿瘤及冠心病预后有关[4,13]，近年发现二者与感染及免疫性疾病密切相关[14-16]，其在UC中的研究较少且结论尚存争议。本研究结果显示，UC患者中NLR及PLR水平均高于对照组IBS患者，二者可作为UC与IBS鉴别诊断依据之一。在UC患者中，初发型患者NLR水平低于慢性复发型，差异有统计学意义，PLR差异无统计学意义。活动期UC患者NLR及PLR水平均高于缓解期，差异有统计学意义。不同严重程度的活动期UC患者间的NLR及PLR差异有统计学意义。另外，随着病变范围的增加，UC患者外周血NLR水平升高，各组间比较,差异有统计学意义，而PLR对病变范围的判断差异无统计学意义。

图1 NLR、PLR及常见炎性指标(WBC、N、CRP、ESR)判断UC活动性的ROC曲线 Fig 1 The ROC curve of NLR, PLR and common inflammatorymarker (WBC, N, CRP, ESR) for assess the activity of UC

表3 NLR、PLR及常见炎性指标(WBC、N、CRP、ESR)判断UC活动性的效能Tab 3 The efficacy of NLR, PLR and common inflammatory markers (WBC,N,CRP,ESR) for assess the activity of UC

本研究中，NLR与UC的临床类型、活动分期、病变范围均具有相关性，用于评估活动性疾病的最佳NLR的临界值为2.26，敏感性和特异性分别为79.21%、61.70%，AUC为0.721，NLR的临界值及检测的敏感度与TORUN等的研究相近(NLR临界值为2.16，敏感性为81.8%，特异性为80.5%，AUC为0.850)，但本研究的特异性明显低于TORUN等的研究，其原因可能为对照组样本的选取存在差异，本研究的对照组为IBS患者，有研究报道IBS组中NLR的比值要高于健康人群[17]，而TORUN等研究的对照组为健康受试者。

NLR是一种简单且廉价的全身炎症负荷指数，与不同疾病状态的预后相关。N是先天免疫最丰富，最重要的介质之一，在炎症发生、发展中发挥重要作用，在UC炎症的早期，N是最快募集至炎症部位的免疫细胞，研究显示，中性粒细胞在IBD发病机制中的作用是双重的，一方面，上皮隐窝内和肠腔内的N积聚与临床疾病活动和上皮损伤直接相关，N通过分泌白细胞介素-1、白细胞介素-6、髓过氧化物酶和弹性蛋白酶，导致进一步组织损伤，另一方面，其通过分泌抗炎因子积极维持组织环境稳态，并且可限制微生物侵袭[18]。

目前尚无研究评价PLR与UC病情之间的相关性，本研究显示，PLR与患者的活动分期、病情严重程度之间有相关性，PLR用于评估疾病活动性的临界值为171.20，敏感性和特异性分别为51.49%、78.72%，AUC为0.665，可作为评估UC活动性的辅助指标，但诊断价值逊于ESR。有研究[19]表明，N可促进PLT增多、活化，同时，PLT参与UC的炎症反应过程，PLT计数升高可以预测临床缓解期UC患者的复发，本研究中PLT在活动期UC患者中水平高于缓解期UC患者，但差异无统计学意义，可能受偏倚的影响。另外，PLT水平升高是血栓形成活动和持续炎症状态的指征，其分泌多种活性物质如PLT活化因子、白细胞介素-8等参与炎症反应。PLT在UC中的作用机制尚待研究，可能存在以下机制。PLT在炎症反应期间和组织损伤时被广泛激活，且活化的PLT表达CD40配体，通过CD40配体可以与表达CD40的许多免疫、非免疫细胞特异性相互作用[20-21]。此外，活化的PLT经常在有炎性反应的黏膜中聚集(特别是在溃疡性病变中)且接近致密的N浸润区域。结肠病变中活化PLT数量的增加与浸润性N数量的增加相关，且与疾病的严重程度相关[22]。此外，有研究[23]显示,PLT通过抑制淋巴管生成加剧肠道炎症，PLT对淋巴管生成的抑制机制可能是导致IBD长期炎症的原因，通过调节PLT和淋巴管之间的相互作用可能是治疗IBD的新治疗靶标。

综上，本研究初步探究了新型炎性指标NLR和PLR在评估UC活动性中的作用，二者可作为判断UC患者肠道炎症简单、廉价的标志物，且为非侵入性，NLR及PLR与常见炎性标志物的联合对UC患者病情的判断价值需进一步探究。但本研究为单中心、小样本回顾性研究，需要进一步大样本、多中心前瞻性研究的证实。