弗朗西斯·阿诺德：“定向演化”开拓者

2019-03-26王江山

知识就是力量 2019年3期

王江山

精力充沛的另类少女

1956年7月25日，弗朗西斯出生于匹兹堡。她的祖父是一位中将，父亲则是著名的核物理学家。也许是受到家庭的影响，她从小就有军人般的充沛精力，也有科学家一样的敏锐好奇。不过那时的弗朗西斯并没有立下从事科学的志向，也不想去参军，她的梦想是当外交官或者跨国公司的CEO。她有4个兄弟，但父母对他们一视同仁，鼓励他们互相竞争。

弗朗西斯·阿诺德是第五位诺贝尔化学奖女性得主

从华盛顿山上看匹兹堡夜景（图片来源 / Wiki）

人物小传

弗朗西斯·汉密尔顿·阿诺德（Frances Hamilton Arnold，1956年7月25日—），美国化学工程师，加州理工学院化学工程、生物工程和生物化学教授。2018年，她被授予诺贝尔化学奖，以表彰她实现了酶的定向转化。她还是美国国家科学院、工程院和医学院三院院士，这在美国科学家中极为少见，打破了大家对女工程师的偏见。

弗朗西斯性格独立，高中时就搬出了父母的房子，靠开出租车和虚报年龄当服务员来养活自己。她那时的成绩并不突出，但还是被普林斯顿大学机械和航空航天工程专业录取了，弗朗西斯回忆时开玩笑地说，这是因为该专业的学术要求最低。

工程专业的课业虽然紧张，但除了主修课程外，弗朗西斯还选修了经济学、俄语和意大利语等课程，她野心勃勃，汲取着各方面的知识。大二时，弗朗西斯还对核工程产生了兴趣，就去了意大利一家为核反应堆制造零部件的工厂工作，在学校选修的意大利语就这样派上了用场。

1979年，弗朗西斯从世界著名私立研究型大学—普林斯顿毕业，那一年的3月28日，宾夕法尼亚州三里岛核电站发生了严重的核事故，这次事件引起了弗朗西斯对能源问题的关注，于是她在获得机械和航空航天工程学士学位后，来到了美国太阳能研究所（现为美国国家可再生能源实验室）担任工程师，致力于为偏远地区设计太阳能设施。

但弗朗西斯永不满足，在研究能源问题的过程中，她又对生物化学产生了兴趣，就来到了加州大学伯克利分校攻读博士，1985年，她获得了化学工程博士学位，后来又在伯克利完成了生物物理化学的博士后研究。这个精力充沛而又勇敢叛逆的少女，不断更改人生的方向，一次次尝试，终于找到了最适合自己的事业。

不“绅士”的女性

1986年，30岁的弗朗西斯来到加州理工学院，专注于开发在医学和能源等领域有应用潜力的蛋白质。但她很快就发现了其中的困难，备受打击的同时只能加倍努力，做了成千上万个“又快又便宜”的实验。她回忆说：“如果一个实验不成功，我就要做100万个实验，我不在乎其他999999个不成功，只要找到一个可行的就够了。”在弗朗西斯职业生涯的早期，她就建立了务实、高效的实验风格。那时她的同事们都集中于理论研究，希望先建立合适的模型，再去做推广和实验，然而弗朗西斯却大刀阔斧地搞起了随机突变。当时有很多人指责她的方式过于粗暴，“不够绅士”，他们认为蛋白质应该被合理设计，而不是随意构建，甚至指责弗朗西斯没有完全理解驱动蛋白质合成的机理。

针对这些质疑，弗朗西斯曾说：“我本来就不是一个绅士，也不是一个科学家，所以我不介意。”这是因为弗朗西斯首先把自己定义为一个工程师。

其实弗朗西斯当然也是一位合格的科学家，她的研究总能综合化学、分子生物学、化学工程和物理学的理论方法，只不过她习惯于像工程师一样思考，专注于应用和解决实际问题。比如那些全球化学制造业的产品：生物燃料、处方药、医疗器械—它们无不都起始于化学反应。而这些化学反应通常依赖于一种叫做酶的起始物质。酶是一种蛋白质，是自然界的催化剂，在细胞中起着加速各种反应的作用。例如，消化道中的酶有助于分解食物，使我们能更快地获取营养成分。那么，如果可以操纵酶，并用来催化工业反应，如制造药物分子或生物燃料，那将会怎样？

弗朗西斯对此问题很感兴趣，但在20世纪80年代末和90年代初，利用酶催化化学反应的研究一直进展缓慢。当时通用的方法是应用基本原理去改变某一种酶，但这种方法难以大规模工业化，实用性也不强。弗朗西斯继续发挥自己那“不绅士”的思维风格，却意外找到了新路径。

发挥“演化”的威力

演化是物种对不同环境的适应过程，这一过程创造了巨大的生物多样性。生物的演化是由数千万年间无数代微小的基因突变促成的。弗朗西斯的做法正是人為的加速这一突变过程。她是通过在蛋白质的基础序列中引入突变来达到目的的，且几天到几周的时间就能演化出一种新的蛋白质，然后再检验这些突变的效果。如若突变有所改善蛋白质的功能，那还可以再次重复来进一步优化。这就叫酶的定向演化。

定向演化的一个优点是，这种突变不是完全随机的，它们既保持了适当的潜力，又保持了一定的效率。弗朗西斯用这种方法改变了枯草杆菌蛋白酶E（Subtilisin E）—它可以分解酪蛋白。她将许多随机突变引入产生枯草杆菌蛋白酶E的细菌的遗传密码里，并将突变的酶引入含有二甲基甲酰胺（DMF）和酪蛋白的环境中。她从中选择了在DMF环境中最擅长分解酪蛋白的新酶，并继续在该酶中引入随机突变。经过三代之后，她最终得到了强化型突变的Subtilisin E，其分解酪蛋白的能力可达到原来的256倍。

定向演化示意图

美国加州理工学院的化学教授兼化学与化工学院院长杰奎琳·巴顿（Jacqueline K. Barton）评价说：“定向演化改变了我们制造蛋白质的方式，改变了我们对新型蛋白质催化剂的看法，通过这项工作，弗朗西斯拓宽了自然界催化剂的种类。”

科技强人也是生活斗士

小时候弗朗西斯的愿望是成为CEO，没想到后来她真以自己的工作为基础，创办了两家公司：Gevo成立于2005年，专攻绿色燃料;Provivi公司成立于2013年，致力于通过改变昆虫信息素来保护农作物不受害虫侵害。除了诺贝尔奖，弗朗西斯还在2011年获得了美国工程学界的三大奖项之一—查尔斯·斯塔克·德拉普尔奖和2013年的国家技术创新奖。

尽管事业硕果累累，但弗朗西斯的生活却不是一帆风顺，甚至可说是坎坷多艰。2005年，她被诊断出乳腺癌。但她无惧病魔，积极治疗，如今已痊愈。可苦难不止于此，她的两任丈夫都已离世（第一任丈夫死于癌症，第二任丈夫自杀），与第一任丈夫的儿子也在一场事故中丧生。她的学生回忆道，即使如此，刚遭遇打击的弗朗西斯仍能强忍悲痛参加学术会议，尽力完成自己的工作。

获得诺贝尔奖之后，弗朗西斯曾对记者说：“很多年轻人都想找一个能规划自己生活的秘诀，他们希望我告诉他们如何成功。其实我从未遵循什么，只是跟着直觉走。我很幸运，对一个充满机遇的领域充满激情。而这需要一种能逆水行舟的意志……大多数创新事物在当时对其他人来说并不明显，你必须相信你自己。如果你有一个好主意，即使别人告诉你它不是，你也要追随它。”