持续性哮喘患儿真菌感染病情及危险因素分析

张炫炜，张满燕，姚建军

(1.绍兴第二医院儿科，浙江 绍兴 312000；2.绍兴市立医院儿科，浙江 绍兴 312000)

哮喘是一种常见的慢性气道炎症，其特征是气道反应性增高和气流受限，导致患者反复发作气促、喘息、呼吸困难、咳嗽等症状。近年来，我国儿童哮喘患病率显著上升，对患儿生活和学习造成严重影响[1]。哮喘治疗以哮喘控制为主，糖皮质激素、β受体激动剂等是长期控制哮喘的有效药物。持续性哮喘是严重发作的哮喘，近年来国内外多项研究表明，严重哮喘患者对吸入糖皮质激素等常规治疗不会产生反应，吸入后症状仍然存在[2]。也有相关研究显示哮喘严重程度越重，吸入糖皮质激素治疗依从性越差[3]。流行病学研究表明真菌和哮喘之间存在关系，真菌致敏和长时间不受控制的真菌感染与哮喘控制不良有关，严重哮喘患者表现出较高的真菌抗原敏感性[4]。因此，本研究收集了86例持续性哮喘患儿，分析其真菌感染危险因素，检测患儿真菌致敏性和血清不同真菌致敏原IgE水平，分析真菌致敏与持续性哮喘患儿病情严重程度的关系，旨在为有效治疗持续性哮喘患儿提供参考。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取绍兴第二医院儿科2014年1月至2017年10月接收诊治的86例持续性哮喘患儿作为研究对象。根据中华医学会儿科学分会呼吸学组《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》哮喘诊断标准[5]：①反复咳嗽、喘息、气促、胸闷，常在凌晨或夜间发作或加剧；②发作时呼吸相延长，出现以呼气相为主的哮鸣音；③经抗哮喘治疗以上症状可有效缓解；④以上临床症状表现不典型者应具备以下至少1项：支气管舒张或激发试验阳性；最大呼气峰流量(PEF)日间变异率≥13%。患儿符合以上标准可诊断为哮喘。

1.2病例纳入标准

纳入标准：以上哮喘症状持续发作；年龄6～14岁，哮喘病史2年及以上；1秒钟用力呼气容积(FEV1)>预计值50%；不同哮喘严重程度患儿介绍相应最佳治疗；经医院伦理委员会批准，患儿及家属知情并同意参加本次研究。

1.3病例排除标准

排除标准：间歇性气喘和心脏病患儿；慢性阻塞性肺疾病及合并任何其他急、慢性肺疾病者；合并严重免疫性疾病者；FEV1<预计值50%且被假定为急性加重哮喘患儿。

1.4研究方法

所有患儿进行皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)，筛选黄曲霉、烟曲霉、链孢霉、毛霉和白色念珠菌抗原。方法：在试验开始前24h患儿均停止服用抗组胺药物，试验在前臂皮肤上进行，用点刺针将真菌过敏原滴于患儿前臂皮肤，并轻轻刺入皮肤表层，20min内出现水疱，且水疱最大直径大于等于阴性对照3mm，则视为阳性反应。同时，采集患儿5mL静脉血，采用定量酶联免疫吸附法测定血清总IgE水平及5种真菌抗原特异性血清IgE水平。根据Denning等提出的真菌致敏哮喘诊断标准[6]：SPT阳性或真菌抗原特异性血清IgE检测阳性，将患者分为真菌致敏组和非真菌致敏组，并根据全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)从严重到控制将患儿哮喘严重程度分为轻度、中度和重度[7]。

1.5观察指标

①比较两组年龄、性别、哮喘发病年龄、家族过敏史、家族哮喘史、被动吸烟等基础临床资料差异性；②比较两组哮喘严重程度，血清总IgE水平，最大呼气流速(PEFR)、第一秒用力呼气容积占预计值的百分数(FEV1%)、第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)比值及近1年哮喘急性加重发作次数；③观察真菌在真菌致敏组患儿中的分布情况，分析真菌致敏原与哮喘严重程度的关系；④分析真菌致敏组患儿血清中真菌致敏原总IgE水平；⑤分析真菌感染危险因素。

1.6统计学方法

本研究数据采用统计学软件SPSS 22.0分析，计数资料用百分数表示，χ2检验分析组间或组内差异性；计量数据用平均数±标准差表示，F或t检验分析组间或组内差异性，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般临床资料比较

在86例持续性哮喘患儿中真菌致敏21例(真菌致敏组)，非真菌致敏65例(非真菌致敏组)，其中真菌致敏患儿中有5例表现出对多种真菌敏感。两组在年龄、哮喘发病年龄、性别、家族哮喘史、被动吸烟、体质量指数等方面相比差异均无统计学意义(均P>0.05)，在家族过敏史方面相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组哮喘严重程度比较

两组哮喘严重程度分级比较差异有统计学意义(P<0.05)；真菌致敏组中重度哮喘患儿占23.81%，显著多于非真菌致敏组重度哮喘患儿(3.08%)，差异有统计学意义(t=9.125,P=0.003)；两组患儿血清总IgE水平、FEV1%、FEV1/FVC、近1年哮喘急性加重发作次数相比差异均有统计学意义(均P<0.05)；两组PEFR相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1两组一般临床资料比较[χ±S, n(%)]

Table 1 Comparison of general clinical data between two groups[χ±S, n(%)]

临床资料真菌致敏组(n=21)非真菌致敏组(n=65)χ2/tP年龄(岁)9.64±2.3710.19±3.020.7610.449哮喘发病年龄(岁)3.62±0.954.08±1.241.5560.123女童5(23.81)12(18.46)0.0480.826有家族过敏史11(52.38)16(24.62)4.4650.035有家族哮喘史4(19.05)10(15.38)0.0030.956被动吸烟6(28.57)16(24.62)0.0050.941体质量指数(kg/m2)24.18±4.2223.65±4.190.5030.616

表2两组患儿哮喘严重程度比较[n(%)，χ±S]

Table 2 Comparison of asthma severity between two groups of children[n(%)，χ±S]

项目真菌致敏组(n=21)非真菌致敏组(n=65)χ2/tP哮喘严重程度9.1280.010 轻度7(33.33)27(41.51) 中度9(42.86)36(55.38) 重度5(23.81)∗2(3.08)总IgE(ng/mL)3 627.82±674.342 952.67±597.684.3610.000PEFR(%)82.31±9.5384.62±8.741.0300.306FEV1%82.14±17.5793.17±20.612.2050.030FEV1/FVC68.88±13.5482.82±14.683.8520.000近1年哮喘急性加重发作次数2.09±0.531.87±0.362.1540.034

注：*与非真菌致敏组相比，P<0.05。

2.3真菌致敏原在真菌致敏组不同严重程度患儿中的分布

真菌致敏患儿中黄曲霉感染占52.38%，其次是毛霉(28.57%)和链孢霉(23.81%)，见表3。

表3 5种真菌在真菌致敏组不同严重程度患儿中的分布[n(%)]

Table 3 Distribution of five fungi in children with different severity of fungal sensitization

真菌致敏原 真菌致敏组(n) 轻度中度重度总比例[n(%)]黄曲霉25411(52.38)烟曲霉0314(19.05)链孢霉1225(23.81)毛霉4206(28.57)白色念珠菌0213(14.29)

2.4真菌致敏组不同严重程度患者中真菌致敏原IgE水平

真菌致敏组重度患儿黄曲霉IgE水平显著高于中度患儿(t=2.249，P<0.05)，中度患儿黄曲霉IgE水平显著高于轻度患儿(t=5.064，P<0.05)，轻度患儿毛霉IgE水平显著高于中度患儿(t=10.188，P<0.05)；轻、中、重度患儿烟曲霉、链孢霉和白色念珠菌IgE水平相比差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4和图1。

表4真菌致敏组不同严重程度患者中真菌致敏原IgE水平(KU/L，χ±S)

Table 4 Levels of fungal sensitizer IgE in children with different severity of fungal sensitization(KU/L，χ±S)

真菌致敏原 真菌致敏组 轻度中度重度F/tP黄曲霉1.24±0.191.85±0.27a2.23±0.36ab7.3340.016烟曲霉0.00±0.001.96±0.311.83±0.220.3630.751链孢霉0.87±0.001.97±0.340.95±0.1210.1450.090毛霉4.82±1.270.54±0.08a0.00±0.004.4900.011白色念珠菌0.00±0.000.85±0.100.92±0.000.5720.669

注：a与轻度组相比，P<0.05；b与中度组相比，P<0.05。

图1真菌致敏组不同严重程度患者中真菌致敏原IgE水平

Fig.1 Levels of fungal sensitizer IgE in children with different severity of fungal sensitization

2.5持续性哮喘患儿真菌感染单因素Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析显示，真菌感染率在年龄、抗菌药物使用、激素使用和侵入性治疗方面差异均有统计学意义(均P<0.05)；在性别方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.6持续性哮喘患儿真菌感染多因素Logistic回归分析

进一步Logistic多因素回归分析显示，抗菌药物使用(OR=1.532，95%CI：1.125～2.086)、激素使用(OR=2.518，95%CI：1.943～2.397)和侵入性治疗(OR=4.251，95%CI：3.064～5.897)是持续性哮喘患儿真菌感染的危险因素，见表6。

表5持续性哮喘患儿真菌感染单因素Logistic回归分析[n(%)]

Table 5 Single factor Logistic regression analysis of fungal infections in children with persistent asthma[n(%)]

因素例数(n)真菌感染(n=21)χ2P性别0.0480.826 男6916(23.19) 女175(29.41)年龄5.3960.020 0～7岁5117(33.33) 8～15岁354(11.43)抗菌药物使用4.6670.031 有6219(30.65) 无242(8.33)激素使用4.1840.041 有4916(32.65) 无375(13.51)侵入性治疗8.6470.003 有1910(52.63) 无6711(16.42)

表6 持续性哮喘患儿真菌感染多因素Logistic回归分析

3讨论

3.1哮喘发病率及危险因素

研究发现，近年来我国0～14岁儿童哮喘患病率显著升高，过敏体质、呼吸道感染及家族过敏史等是哮喘发病的危险因素[8-9]。随着我国儿童哮喘患病率升高，对其预防和治疗越来越重视，常规吸入糖皮质激素等能够有效控制哮喘，但对严重哮喘治疗有限。因此，探索儿童严重哮喘的危险因素，对治疗儿童哮喘具有重要意义。黄洋等于2015年分析儿童哮喘相关危险因素表明，药物过敏史、抗生素使用等是导致儿童哮喘发生的危险因素。越来越多的研究证实，真菌致敏是成人哮喘严重程度的重要影响因素[10]。Medrek等[11]研究发现，真菌致敏患者血清总IgE水平明显高于非真菌致敏患者，真菌致敏患者中入院重症监护和机械通气者明显多于非真菌致敏患者，说明真菌致敏严重威胁哮喘患者生命健康。

3.2真菌感染与儿童哮喘

近年来，真菌致敏与小儿哮喘严重程度的关系研究也取得了一定成果。Gupta等[12]研究报道，100例持续性哮喘患儿中17%的患儿为真菌致敏，真菌致敏患儿中严重哮喘者占17.6%，明显高于非真菌致敏患儿2.4%，证实真菌致敏患儿持续性哮喘较非真菌致敏患儿更严重。本研究发现，86例持续性哮喘患儿中24.42%患儿对真菌敏感归于真菌致敏组，真菌致敏组重症患儿显著多于非真菌致敏组重症患儿，且与非真菌致敏组患儿相比，真菌致敏组患儿FEV1%和FEV1/FVC明显降低，说明真菌致敏组患儿肺功能明显低于非真菌致敏患儿，真菌致敏患儿哮喘更加严重，结果与Vicencio等[13]研究结果一致。而对于哮喘真菌致敏种类研究结果则不尽相同。邹晖等[14]研究结果显示，真菌致敏与哮喘严重程度密切相关，其中曲霉菌、青霉菌和白色念珠菌在重度哮喘患儿中比例明显升高。Agarwal等[15]研究报道，曲霉菌感染哮喘患者FEV1%和FEV1/FVC较非曲霉菌感染患者明显降低，且夜间觉醒患者明显增多，说明曲霉敏化与哮喘严重程度有关。本研究结果黄曲霉感染患儿占52.38%，是比例最高的真菌致敏原，与患儿哮喘严重程度密切相关，而链孢菌、白色念珠菌在真菌致敏不同严重程度患儿中差异无统计学意义，这可能与患儿生活环境有关。本研究进一步分析真菌致敏的危险因素显示，抗菌药物使用、激素使用和侵入性治疗是持续性哮喘患儿真菌感染的独立危险因素，提示应提高真菌感染患儿的诊断准确率，避免大剂量使用抗菌药物，减少激素使用及避免使用气管插管等侵入性操作，降低真菌感染几率。

综上所述，真菌感染与持续性哮喘患儿哮喘严重程度有关，抗菌药物使用、激素使用和侵入性治疗是其独立危险因素。因此，应提高诊断真菌致敏的准确率，对最佳常规药物治疗无作用的持续性哮喘患儿，及时进行真菌致敏性评估，以制定有针对性的治疗方案。本研究在小样本数量基础上研究，结果可能存在一定偏倚和局限性，后期将扩大样本进一步研究真菌致敏对持续性哮喘患儿病情严重程度的短期和长期影响结果，探索抗真菌疗法对重度哮喘患儿的改善作用，以减少持续性哮喘患儿症状恶化次数，提高患儿生活质量。