戈谢病的外科研究进展

张博健，乔海泉

(哈尔滨医科大学附属第一医院胃脾门静脉高压症外科，黑龙江 哈尔滨 150001)

戈谢病(Gaucher disease，GD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，也是最常见的神经鞘脂病及溶酶体贮积病，在2018年5月我国公布的《第一批罕见病目录》中名列第31位。戈谢病于1882年率先由Phillippe Gaucher描述。其病因为：位于染色体1q21上的GBA1基因发生突变，导致β-葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase,GCase)的催化功能和稳定性下降，无法正常水解其底物葡萄糖脑苷脂，底物大量沉积于网状内皮系统(脾、肝、骨髓)的巨噬细胞溶酶体中[1]。另外在极罕见情况下，戈谢病也可由葡萄糖脑苷脂酶活化剂——激活蛋白C(saposin C)的缺乏引起[2]。人群中戈谢病的发病率接近1/60 000至1/40 000，在德裔犹太人群体中可达到1/800[3]。

一、病理机制及临床表现

1.对实质脏器的影响 戈谢细胞沉积于脾脏、肝脏等实质器官，具体表现为靶器官纤维化、体积增大，在引起机械压迫症状等直接症状的同时，还间接造成靶器官功能异常，如：脾功能亢进、凝血因子减少所致凝血障碍等。此外戈谢细胞浸润肺脏导致肺纤维化、限制性肺通气疾病和肺动脉高压，沉积于肾小球则造成血尿与蛋白尿。

2.对骨骼系统的影响 骨骼系统临床表现的病理机制尚未明确，戈谢细胞的浸润可能导致滋养血管闭塞，进而引起缺血性坏死、骨危象、骨梗死。戈谢细胞沉积于骨骼系统造成成骨-破骨平衡调节系统功能紊乱，从而导致骨质缺失及骨质疏松，在局灶性坏死一定程度的联合作用下促进病理性骨折的发生。此外，葡萄糖脑苷脂的第二条代谢通路产生的鞘氨醇对骨骼系统有毒性作用[3]。戈谢细胞浸润骨髓则导致造血干细胞受累。

3.对神经系统的影响 葡萄糖脑苷脂第二条代谢通路产生的葡糖鞘氨醇引起神经系统功能障碍及死亡；葡萄糖脑苷脂酶运输过程中连接溶酶体整体膜蛋白LIMP-2(lysomal integral membrane protein-2,LIMP-2)[4]及葡糖脑苷脂酶的颗粒前体蛋白(progranulin)不足会引起神经变性型病变[5]；葡萄糖脑苷脂酶功能的缺乏会导致溶酶体α突触核蛋白的退化及寡聚体积聚，积聚体在脑黑质蓄积从而产生神经毒性；葡萄糖脑苷脂的蓄积也导致了路易小体的产生，而路易小体是以帕金森病为代表的路易体病病人脑内的特征性标志物。受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1,RIPK1)和3(RIPK3)在促神经细胞坏死过程中起到的作用也不容忽视[6]。

4.对免疫功能及肿瘤形成的影响 因脂质沉积于巨噬细胞而导致其吞噬与清除功能障碍，病人先天免疫及适应性免疫功能下降，包括细胞因子和趋化因子的大幅增加、活化的M2型巨噬细胞的存在、T淋巴细胞的异常反应、NK细胞的减少等在内的多重紊乱均促进肿瘤发生。另有假说指出葡萄糖脑苷脂的聚集或神经酰胺形成减少导致对抗恶性细胞平衡的有害改变以及鞘脂形成紊乱，这加剧了肿瘤形成[7]。

5.对红细胞的影响 戈谢病相关铁代谢异常及戈谢细胞浸润骨髓对造血干细胞的影响均造成病人不同程度的贫血，病人乏力、生长发育迟缓的症状与此直接相关。

6.其他 戈谢细胞沉积于皮肤成纤维细胞会造成皮肤的鱼鳞样变及棕黄色斑，其他症状如心脏瓣膜病变及胰岛素抵抗等更为罕见。

二、戈谢病分型

按照临床表现及疾病进展快慢，戈谢病主要分三型。

1.Ⅰ型戈谢病(慢性型) 此型最为常见，其临床表现多样，但通常无神经系统表现，很少威胁到病人生命。病人多因脾脏肿大带来的机械压迫症状、继发的脾功能亢进、生存质量大幅下降前来腹部外科就诊。其他症状包括：乏力、生长发育迟缓、胆囊结石、皮肤黏膜出血、急性疼痛性骨危象、缺血性坏死、骨关节炎、骨质缺乏及骨质疏松症。肺部病变及肾脏病变十分罕见。近年研究指出Ⅰ型戈谢病病人罹患帕金森病及周围神经病变的概率均高于正常人群[8]。

2.Ⅱ型戈谢病(急性神经型) 以始于3～6个月婴儿的早期严重神经系统损害和以肝脾肿大为主的其他系统损害为主要特点。包括躯干及颈部强直(角弓反张)、动眼神经麻痹(双侧斜视)、延髓表现(严重的吞咽障碍为主)在内的三大主要症状对于诊断有着提示性。病人通常在3岁前因大量吸入综合征或长时间窒息而死亡。Ⅱ型戈谢病患儿的平均存活年龄为11.7个月。

3.Ⅲ型戈谢病(亚急性神经型) 此型占戈谢病病例总数的5%，除了拥有在I型戈谢病描述过的临床表现外，还有动眼神经损害症状。Ⅲ型戈谢病起病缓慢，除内脏受累表现为可伴轻中度神经系统表现[9]。

三、戈谢病的诊断

外周血白细胞、单核细胞、皮肤细胞或成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下的病人可确诊为戈谢病(金标准)。骨髓细胞学检查、基因诊断、壳三糖酶活性检测也可协助诊断。

四、治疗

1.特异性治疗 一旦疾病诊断确立，戈谢病病人就应立即接受治疗。针对戈谢病有两种特异性治疗方式：酶替代疗法(enzyme replacement treatment ,ERT)及底物减少疗法(substrate reduction therapy，SRT)。

(1)酶替代疗法 酶替代疗法提供细胞缺乏的葡萄糖脑苷脂酶，适用于出现临床症状和生理学异常的Ⅰ型戈谢病病人以及所有Ⅲ型戈谢病病人。伊米苷酶是唯一获得市场许可的Ⅲ型戈谢病治疗药物。目前针对Ⅱ型戈谢病无推荐的酶替代药物，因为治疗对快速进展的严重神经系统症状无效。没有任何临床证据显示酶替代治疗可以逆转、稳定、减缓神经系统病变发展的进程[10]。

(2)底物减少疗法 底物减少疗法直接减少葡萄糖脑苷脂的产生。米格鲁特(miglustat)针对轻中度Ⅰ型戈谢病，可以有效减小肝脾体积、降低壳三糖酶水平，但对于血液学指标的改善作用有限且耗时更久。虽然米格鲁特可以穿过血脑屏障，然而迄今为止学者仍未发现其对Ⅲ型戈谢病病人有效的证据。

2.外科治疗 特异性药物治疗也有其相对的局限性，包括少部分病人产生的过敏反应或抗药性、无法短期内有效改善戈谢病病人血小板减少而导致的出血症状、难以逆转脾脏既往存在的纤维化及局灶性梗死。当出现严重出血症状、需要短期内接受优先级更高的手术或合并脾脓肿、脾梗死及脾脏恶性肿瘤等脾脏疾病时，病人需要接受脾脏外科手术干预。

有报道指出，78%的脾切除术后病人病情长时间内保持稳定，生活质量得到不同程度改善，提示脾切除不应归于预后不良的因素。针对Ⅰ型戈谢病病人，在脾未切除时进行酶替代疗法，只有30.4%病人达到血小板、肝脾大小、骨危象治疗目标，而脾切除后进行酶替代疗法的病人中40%实现了上述目标，对脾切除术的观点给予支持[11]。

2015版中国戈谢病诊治专家共识相对2011版有所调整，2011版共识中不提倡将脾切除术列入戈谢病治疗方法，2015版共识则明确指出脾切除术可作为病人无法接受酶替代治疗且病情进展时的选择[12]。但应明确：葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积速度会在脾切除术后骤增。感染、血栓和瘤形成也是脾切除术后的并发症。

全脾切除术后，病人体内血小板水平升高并与肺血管内皮细胞相互作用造成血管重塑，这一定程度上导致了肺动脉高压。

重要的脾脏免疫功能在脾切除术后丧失是导致脾切除术后凶险性感染发生的主要原因，有文献报道全脾切除术后凶险性感染10年发病率为33%，终身发病率为5%，且一旦发病，死亡率为70%[13]。

20世纪80年代国外率先采用部分脾切除术治疗戈谢病，之后由于国外完善的医疗保险制度及良好的社会福利，酶替代疗法药物对戈谢病病人覆盖率较大，病人往往能获得良好的治疗，关于部分脾切除术治疗戈谢病的报道近年逐渐减少。基于我国国情，药物高昂的价格对其应用带来巨大的限制，大多数病人无法承受旷日持久的药物治疗带来的经济负担。而全脾切除术本身存在诸多风险，部分脾切除术及保留副脾的脾脏切除术的实用意义及价值由此凸显，且逐渐由我国外科医师所采用。

部分脾切除术的优点在于显著改善病人腹部机械压迫症状及脾功能亢进情况的同时，延缓了葡萄糖脑苷脂在肝脏、骨髓、肺脏等其他组织器官的蓄积，减少了脾切除术后凶险感染发生的概率，缓解了生长发育迟缓状况，一定程度上保全了脾脏的免疫功能。

就术式名称来说，部分脾切除术一词有时并不精确。一些病例实际移除了80%～85%的脾脏，Guzzetta等[14]认为应用“脾脏次全切除术”更加合理。至于一些移除90%～95%的脾脏的病例，“脾脏近全切除术”可能更为贴切。

以往采取部分脾切除术时的关注点存在误区，巨脾往往重达数千克并占据超过一半的腹部空间，在手术过程中估量出准确质量分数的脾脏非常困难。在许多病例中，即使只有2/3的脾脏被移除，剩余部分依然比正常脾脏容量大很多。例如，一名重25 kg的7岁患儿的脾脏重达2.5 kg，即使85%的脾脏被移除，仍剩余0.375 kg，是同年龄正常儿童脾脏重量的5倍。这提示我们首要关注的应该是保留多少脾脏而非移除多少。但学界尚未达成针对术中保留脾脏最小体积的共识。关于动物实验的研究证实保留1/3的正常脾即可维持其免疫功能，但针对人类并无相关研究，另外，戈谢病病人的病理性脾脏不同于正常脾脏，不能简单以正常脾脏的病理生理学特点对其进行估量。

据报道病人因脾破裂行全脾切除术后，术后附于网膜表面的脾脏碎块可重生至原来脾脏的50%～66%(某种意义上可以认为是脾脏组织的自体移植)，这种自发脾移植的脾脏组织相对较小且没有正常血供支持其发挥免疫功能。即使这些脾组织能够促进淋巴细胞抗体、噬菌素及促吞噬肽的产生，然而这些新产生的噬菌素及抗体也并无结合抗原甚至清除血液中肺炎双球菌的能力。唯一被证实的可以发挥其正常免疫作用的是IgM[15]。由此可见，剩余脾脏发挥作用的关键在于完整的血管供应、正常的微脉管结构及残脾的质地。现普遍认为应尽量保留原脾脏体积的10%～15%。然而，能够在确保其免疫功能的同时又足够久地延缓其再生的最小脾脏保留体积仍然未知。实际上，保留脾脏的体积大小并不取决于理想的估计值，而更多取决于术中实际情况(如血供等)。

术前医师应全力纠正病人存在的凝血机制异常、可能存在的贫血或营养不良。部分脾切除手术难度较大，供应残脾的血管的寻找并保留是难点之一；病人的病理性脾脏硬度大，韧性高，也无形中增加了手术难度。此外，病人增大的脾脏往往压迫腹腔内毛细血管丛，毛细血管平滑肌长期处于舒缩功能丧失状态，当压力解除时容易导致大量血液淤积于此。所以术中切除部分脾脏时应注意快速补液扩容以避免循环容量锐减，该术式最常见的并发症为术后出血，因此，术中对脾断面的确切止血，保持创面单一、平整、面积最小化的原则尤为重要，以止血纱布及生物蛋白胶覆盖包裹保留脾、在术中将脾断面腹膜化(即用大网膜覆盖并将残脾与之缝合)的方法均在实践中取得良好效果。剩余脾脏应原位固定于脾窝中并防止供血血管的牵拉、扭转。术后1周禁止病人离床起坐，给予沙袋加压包扎以维持原有腹压[16]。密切关注其血象及凝血情况的动态变化，病人的血小板水平在术后第一天即有升高迹象，且往往在术后1周内就超过正常范围的上限，且病人术前血小板水平越低，术后血小板升高的速度及程度就越剧烈，外科医师对此现象应保持足够的认识，在度过术后出血风险期后及时指导病人应用抗血小板药物以预防血栓的形成。对于术后出现腹痛、恶心呕吐及纳差的病人不除外门静脉系统血栓形成、肠道血液淤滞的可能，错过诊治容易造成完全性肠梗阻、肠坏死、休克甚至死亡，外科医生应进行细致地查体并辅以精准的辅助检查，切不可将症状简单归结为术后胃肠功能恢复延迟而掉以轻心。脾部分切除术后病人短时间内禁止离床起坐，长时间缺乏活动导致的血液淤滞、手术创伤造成的血液高凝状态与急剧升高的血小板水平相互作用，使得下肢深静脉血栓的发生风险也相对增高，外科医师应在合适的时机要求病人做早期的床上活动以避免深静脉血栓乃至致命性肺栓塞的发生。

若术中所见病人脾脏纤维化程度严重、质量欠佳，外科医师已判断其无法继续有效蓄积葡萄糖脑苷脂。这样的脾脏保留的意义甚小。

残余脾脏再次生长的曲线值得探讨，有报道指出接受部分脾切除术的儿童病人年龄越小，其术后残脾增长速度越快[17]，成人的残脾增长速度则较慢。短时间内脾脏体积骤增提示继发感染或脾脏恶性肿瘤的可能性。总体来说，成人型戈谢病病人术后表现较儿童温和。现多以术前三度法，术后结合彩超及CT结果估算脾脏体积变化。近年来，3D成像技术的发展使得手术前后对脾脏体积的估算更加精确。

关于施行手术时机的问题，有学说认为部分脾切除术的施行越晚越好，对于脾功能亢进的早期症状无需过多干预。但是需要将引起生长发育受限、生活质量下降的机械压迫因素考虑在内。对于施行手术的时机并无严格的标准，外科医师和病人都应仔细权衡利弊，避免潜在的风险。

需明确的是，部分脾切除术只是戈谢病的缓治之法，旨在缓解病人症状、改善病人生存质量的同时为下一步治疗赢得时间。如后续无药物支持治疗，葡萄糖脑苷脂将继续在残脾逐渐堆积，病人可能面临日后二次脾切除术之可能。所以术后需定期监测病人肝脏、肺脏及骨骼系统异常，建立好长期随访机制。

对于有副脾的病人可予保留副脾，尤其是当术者判断部分脾切除术难度较高无法完成或病人背景脾脏无法达到部分保留之条件时。以保留脾下极为例，如术者阻断除下极外脾脏血供，发现缺血平面的存在并沿其切除中上部组织，术中彩超探查残脾的动脉血流信号是极为重要且不可忽略的过程，切勿存有侥幸心理。若残脾无血供，则无继续保留之必要。需转行保留副脾的全脾切除术。术中注意保留副脾血供(也可将其包埋于大网膜血供较丰富处)，确保其存活并代偿脾脏原有功能。

3.其他治疗 理想情况下骨髓移植可以治愈戈谢病，但是这项治疗因收益风险比低下以及有更行之有效的方法存在而不再被临床医师采用。基因转移疗法产生的葡萄糖脑苷脂酶过少而缺乏实际应用效果，慢病毒载体基因转移技术尚处于基础研究阶段[18]。分子伴侣技术可以促进功能性酶的产生甚至恢复突变葡萄糖脑苷脂酶的活性[19]，但该疗法的发展尚处于早期阶段，临床试验尚未被实施。

最新研究指出氨溴索可以促进葡萄糖脑苷脂酶功能的恢复，阻断戈谢病病人神经系统的自噬过程，同时增进线粒体功能，改善酶的运输，对于其是否能应用于临床治疗尚在研究中[20]。

五、结论

戈谢病是最常见的溶酶体沉积病，为了避免盲目施行存在潜在风险的脾切除术，将戈谢病加入脾大/血小板减少的疾病诊断流程意义重大。戈谢病病理学研究的新进展指出葡糖脑苷脂酶缺乏对于机体的影响比单纯的巨噬细胞负荷增加更加广泛。这些进展将会为新的治疗策略指明方向。脾切除术可作为病人无法接受酶替代治疗且病情进展时的选择。我国戈谢病外科治疗中，部分脾切除术与保留副脾的脾切除术具有独特的实用价值及意义。