边缘区淋巴瘤的诊断与治疗进展

罗丽卿，彭振翼，王 涛

滨州医学院附属医院1血液科，2甲乳外科，3检验科，山东 滨州 256603

边缘区淋巴瘤（MZL）是临床常见的一种小B细胞淋巴瘤，包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、黏膜相关淋巴组织（MALT型）淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）3种亚型。本文主要阐述各型边缘区淋巴瘤的诊断、鉴别诊断与治疗进展。

1 SMZL

1.1 临床特征

SMZL是一种极少见的肿瘤，发生率不到淋巴瘤的2%，发病年龄在50岁以上，男女比例相当。SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。SMZL通常有淋巴细胞增多、贫血、血小板减少的表现，较少有B症状，可伴有混合型冷球蛋白血症、自身免疫现象等。1/3患者存在单克隆免疫球蛋白。对于CD5阴性难以分类的B细胞慢性淋巴增殖性疾病，特别是脾脏明显肿大而无淋巴结肿大的患者，应考虑SMZL。在南欧发现此病与HCV感染相关[1-4]。

1.2 形态学和病理学特征

MZL主要由边缘区细胞、单核细胞样细胞、小淋巴细胞、浆细胞及转化的母细胞组成。边缘区细胞小到中等大小，染色质较疏松，胞质相对丰富淡染，与中心细胞相似。淡染的胞质增多时，可表现为单核细胞样外观[1]。

SMZL在脾脏白髓中，中央区的肿瘤性小淋巴细胞包围或取代反应性生发中心，使正常滤泡套区消失，与周围边缘区融合。周围边缘区细胞形态如上所述，转化的母细胞散在分布于周围区。在红髓中，小结节样聚集的边缘区细胞和成片的小淋巴细胞经常浸润髓窦。肿瘤细胞可有浆细胞分化。SMZL侵犯骨髓十分常见，可发生于疾病早期，而无其他脏器受累的证据，侵犯程度多为轻度至中度。骨髓组织切片中侵犯方式主要包括4种：窦内型、间质型、灶性非小梁旁、灶性小梁旁，弥漫型侵犯罕见。骨髓中可表现为一种或多种侵犯方式，但以后者更为常见。窦内型侵犯是一种比较特殊的骨髓侵犯方式，也是一种十分常见的侵犯方式，是SMZL侵犯骨髓的一个重要病理学特征。免疫组织化学CD20染色对于SMZL侵犯骨髓的诊断十分重要，通常为强阳性，较其他B细胞标记更能突出窦内侵犯。在骨髓中，可见结节样的间质性浸润，该特点有助于排除毛细胞白血病（HCL）。在外周血中，通常可见具有特征性的极性绒毛的淋巴细胞，称为绒毛淋巴细胞[1,5]。

文献报道，约30%的病例可见反应性生发中心形成，而瘤细胞位于生发中心外侧。应注意不要将生发中心内的细胞当做瘤细胞，误诊为大细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤（FL）侵犯骨髓，反应性生发中心bcl-2染色为阴性，若是FL则bcl-2染色为阳性。有研究报道通过常规使用CD21和CD23免疫组织化学染色，显示生发中心的滤泡树突状细胞（FDC）网架的破坏情况，对于明确区分各种类型的小B细胞淋巴瘤具有鉴别意义。在正常的生发中心可形成完整的同心圆样FDC网架，结构清晰，边缘钝滑。根据每例病变中大多数（＞80%）生发中心的FDC网架分布及破坏情况进行记录，发现在MZL中FDC网架以周边结构破坏为主；在FL中FDC网架是以中心破坏为主；在小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）则表现为散在个别FDC或者无FDC网架；对于套细胞淋巴瘤（MCL），表现为散在个别FDC或者无FDC网架，或者出现FDC不规则网状增生。Ki-67显示的肿瘤细胞增殖活性在上面4种小B细胞淋巴瘤中差异也具有统计学意义（P＜0.05），增殖活性从高到低依次为：MCL、FL、SLL、MZL。Ki-67在MZL病例中可见残余生发中心外的肿瘤较为一致散在表达，FL病例可以看到滤泡中心散在表达且极向消失，而且两者均普遍低于残留非肿瘤性生发中心的阳性指数；在SLL病例中肿瘤的“增殖中心”Ki-67呈灶状增高；在MCL中可见较为一致的分布，但个体间阳性指数差异较大（5%～90%）[5-6]。

1.3 免疫表型特征

SMZL的外周血与骨髓的免疫表型改变缺乏特征性。流式细胞学检测通常为slgM+、slgD+、CD20+、CD22+、CD24+、CD27+、FMC7+、CD10-。可有CD5、CD23、CD11C、CD25、CD103 等不典型抗原标记的表达。与慢性淋巴细胞白血病鉴别点为SMZL不共同表达CD5、CD23且不够慢性淋巴细胞白血病的流式细胞学免疫表型积分标准（slgM弱+、CD5+、CD23+、CD22/CD79a弱+或-、FMC7-，以上每项积分为1分，≥4分为慢性淋巴细胞白血病，SMZL积分通常为0～2分）。CD10 和Bcl-6阴性可与FL鉴别。CyclinD1（免疫组织化学染色）和CD5常阴性可与MCL鉴别。与HCL鉴别点为SMZL无CD11C、CD25、CD103的共表达。AnnexinA1（免疫组织化学染色）为HCL的最为特异性标记，在SMZL中不表达，有助于二者的鉴别。HCL瘤细胞胞体中等偏大，胞质更为丰富，细胞排列疏松，核间距宽，呈煎蛋样外观，胞质突起沿细胞周边分布，与SMZL的瘤细胞胞质突起呈极性分布不同[2,5]。

毛细胞白血病-变异型（HCL-V）瘤细胞形态较SMZL更为幼稚，核仁明显，形态近似于幼淋巴细胞。免疫表型为CD103+、CD25-、CD24-；脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤（曾称为SMZL-弥漫性变型）的骨髓与外周血表现与SMZL有诸多相同之处：骨髓呈窦内侵犯，外周血具有绒毛淋巴细胞，免疫表型除sIgD-外其余与SMZL相同。需要借助脾脏病理学检查才能区分[5]。

有报道提示CD180有可能成为首个MZL特异性的阳性标志，因为尽管MZL细胞CD180的表达与正常B细胞相比没有显著差别，但却明显高于其他类型的B淋巴细胞增殖性疾病，如SLL、MCL和淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），而后三者正是MZL的主要鉴别病种。值得注意的是，脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤的表达更高，与MZL相比差异仍有统计学意义[7]。

1.4 分子遗传学特征

约40%的SMZL出现7q21-32等位基因缺失（del7q），其他常见染色体异常包括+3、+18、+12等，SMZL侵犯骨髓时，瘤细胞可出现浆细胞分化特点伴有血清单克隆免疫球蛋白IgM，需要与LPL鉴别。但SMZL的血清IgM升高不如LPL明显。外周血出现绒毛淋巴细胞、骨髓窦内型侵犯、染色体核型分析出现del7q、+3、+12异常支持为SMZL，而LPL无上述特点。应用基因测序技术发现NOTCH2可见于20%～25%的SMZL患者，且有着高度特异性[2-3,5]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向，可见KLF2、PTPRD和TNFAIP3等新型分子突变，提示NF-κb、STAT3等信号通路存在异常，可能和疾病的发生发展有关[8]。

1.5 与MALT淋巴瘤和NMZL的鉴别

SMZL最显著的特征为脾大，脾门淋巴结常受累，浅表淋巴结和结外组织常不累及，大多数SMZL患者存在外周血和骨髓受累。MALT淋巴瘤是一种结外淋巴瘤，病变局限，少数患者骨髓受累。NMZL通常没有淋巴结外疾病和脾疾病，骨髓和外周血受累罕见，如有脾肿大，肿大程度不及SMZL明显。这3种MZL侵犯骨髓时鉴别比较困难，窦内型侵犯最常见于SMZL，也可见于少数MALT淋巴瘤，罕见于NMZL，此时需结合临床病史和其他实验室相关检查结果加以鉴别。SMZL与MALT淋巴瘤和NMZL的免疫表型很相似，主要鉴别点为SMZL通常IgM+IgD+， 而 MALT淋 巴 瘤 和 NMZL则 往 往IgM+IgD-。SMZL常见染色体异常有del7q、+3、+18、+12等。NMZL可见+3、+7、+18、+12等染色体异常。MALT淋巴瘤可见t（11；18）（q21；q21），t（14；18）（q32；q21），t（1；14）（p22；q32），t（3；14）（p13；q32）染色体易位，及+3、+18等染色体异常[1-3,5,7]。SMZL存在IGHV1-2使用偏向，而部分MALT淋巴瘤尤其是眼附属器MALT淋巴瘤存在IGHV4-34使用偏向，NMZL也存在IGHV4-34使用偏向[8-9]。

1.6 治疗

目前，SMZL的治疗方法主要包括观察等待，脾切除，利妥昔单克隆抗体单药治疗，免疫化疗，抗病毒治疗等。

1.6.1 观察等待 对于无明显脾肿大，无血细胞减少，无脾功能亢进，无自身免疫损伤，无B症状或无严重淋巴结病变的患者可以选择观察，每3～6月随诊1次。当患者疾病进展，出现上述任何症状时，就应该积极治疗[10]。

1.6.2 脾切除 当患者重度脾大，但骨髓侵犯较轻，且未感染HCV时可以考虑脾切除[10]。脾切除对疾病的诊断和治疗都是有益的，可以进一步明确诊断，同时可消除肿瘤负担并改善血细胞减少等症状，效果很好，术后患者通常5年以上才需要进一步治疗[11-13]。脾切除的患者要预防感染并发症，约5%的患者在脾切除后死于感染。针对这种情况在脾切除后，可以行肺炎球菌，嗜血杆菌和脑膜炎球菌的疫苗接种和抗生素应用作为预防。如果可行，最好在脾切除术前14 d给予疫苗接种[14-15]。

1.6.3 利妥昔单克隆抗体单药治疗 对于脾切除术后疾病进展或有手术禁忌症的患者，需要进行系统治疗。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗或联合化疗已被证明有显著疗效，与单纯化疗相比，缓解率、完全缓解率和无病生存期都显著提高。Tsimberidou等[16]在一项回顾性研究中，比较利妥昔单抗单药治疗组和单纯化疗组，发现利妥昔单抗组的有效率明显高于单纯化疗组（88%vs55%）；同时比较利妥昔单抗联合化疗组和利妥昔单抗单药治疗组，发现联合化疗组3年无病生存率高于单药治疗组（100%vs86%）。然而，Else等[17]实施的回顾性研究中，对利妥昔单抗单药治疗和利妥昔单抗联合化疗进行比较，发现治疗效果无明显差别，利妥昔单抗单药治疗用于一线治疗和复发治疗，有效率都很高，高达100%，3年无病生存率高达90%，而且联合化疗组发生包括感染在内的各种不良反应显著增加。Kalpadakis等[18]的研究发现利妥昔单抗单药治疗的患者与脾切除术患者相比，利妥昔单抗组风险更小，而且总生存率和无进展生存率优于脾切除组，利妥昔单抗组的淋巴细胞增多症状得到完全缓解，而脾切除组无明显改善。Olszewski等[19]的回顾性研究发现，利妥昔单抗组和脾切除组的患者，与淋巴瘤有关的死亡率和总生存率无明显差别，但是脾切除组有手术风险，因此利妥昔单抗或许可作为65岁以上手术风险较大患者的首选治疗策略。综上所述，利妥昔单抗单药治疗可作为SMZL患者的一线治疗方案，如果患者病变广泛扩散，出现全身多系统症状，或病变呈侵袭性转化特征，推荐给予利妥昔单抗联合化疗[8]。诱导缓解的患者应用利妥昔单抗维持治疗，可以提高5年无进展生存率[20]。

1.6.4 免疫化疗 晚期有症状的患者和利妥昔单抗单药治疗或局部治疗后疾病进展的患者，应采用免疫化疗治疗方案。临床常用的免疫化疗方案有RCVP/R-CHOP/R-F/R-C（利妥昔单抗-环磷酰胺、长春新碱、泼尼松/利妥昔单抗-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松/利妥昔单抗-氟达拉滨/利妥昔单抗-苯丁酸氮芥），治疗有效率在85%以上，3年无进展生存率达60%～90%[21-24]。

近年来研究发现苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗MZL显示出更高的完全缓解率和更低的中心粒细胞减少率[25-26]。Flinn等[27]研究发现，苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗包括MZL在内的惰性淋巴瘤，显示出较高的治疗有效率和无进展生存率。该方案是一种新的有效的治疗方案，连续3周期免疫化疗后，长期无病生存率达88%，无进展生存率达94%。

1.6.5 抗HCV病毒治疗 有4.2%的SMZL患者与HCV感染有关[15]。对于不需要立即常规治疗的HCV阳性SMZL患者，应用IFN-α联合病毒唑抗病毒治疗，疾病可以达到完全缓解，同时可使HCV RNA转阴。因此，IFN-α联合病毒唑抗病毒治疗应作为HCV阳性患者的一线治疗[28]。目前，二代直接抗病毒药物包括索非布韦和雷迪帕韦被应用到临床试验中，与传统的抗病毒药物相比，它们对患者的治愈率更高，不良反应更少，治疗疗程更短（NCT03261349）。

1.6.6 新药治疗 抗CD20单克隆抗体新药Obinutuzumab，是糖基化的Ⅱ型抗体，与利妥昔单抗相比，抗体依赖的细胞毒作用及直接细胞杀伤作用明显增强[29]。依鲁替尼是一种新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，抑制BCR信号通路，从而抑制淋巴瘤的发生发展，是由FDA批准的用于MZL治疗的第一种口服药物[30]。蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节剂来那度胺也用于MZL的治疗，疗效显著[31-32]。其他用于MZL治疗的新药有HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂[15]。一种新的免化疗三药联合方案：PI3K抑制剂+依鲁替尼+糖基化CD20单抗对复发B细胞淋巴瘤（包括MZL）治疗有效[33]。这些新药物治疗与常规化疗相比，耐受性更好，适用于常规治疗后复发或难治的MZL患者。

2 MALT淋巴瘤

2.1 临床特征

MALT淋巴瘤是一种结外淋巴瘤，约占NHL的5%，中位发病年龄约60岁，女性发病率稍高于男性。该病经常累及胃肠道、小肠、肺、眼附属器、皮肤、涎腺、甲状腺、乳腺等黏膜组织，临床大多数为Ⅰ～Ⅱ期，病变局限，局部治疗能治愈，少数患者骨髓受累。现已证实，幽门螺杆菌感染及其持续的抗原刺激是导致胃MALT淋巴瘤的主要病因和机制，成为感染、炎症导致肿瘤发生的典型例证，后来逐渐有证据显示至少部分免疫增殖性小肠病、眼眶MALT淋巴瘤、皮肤MALT淋巴瘤分别与空肠弯曲菌、鹦鹉热衣原体、伯氏疏螺旋体等感染相关，而唾液腺、甲状腺发生的MALT淋巴瘤则可能与Sjogren氏综合征、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等自身免疫性疾病相关[2,6]。

2.2 形态学和病理学特征

MALT淋巴瘤形态特征为淋巴上皮病变（边缘区细胞浸润上皮）、滤泡植入（边缘区或单核细胞样细胞侵入反应性滤泡）、边缘区细胞和（或）单核细胞样细胞、小淋巴细胞、浆细胞和散在的转化母细胞[2]。

2.3 分子遗传学特征

多种染色体异常与MALT淋巴瘤的发生相关，如t（11；18）（q21；q21），t（14；18）（q32；q21），t（1；14）（p22；q32）， t（3；14）（p13；q32）染 色 体 易 位 ，及+3、+18等染色体异常。进一步研究揭示了其相关的分子机制，上述染色体易位分别涉及到BIRC3-MALTl， IGHV-MALTl， IGHV-BCLIO， IGHVFOXPl等融合基因的存在[1,6]。Moody等[9]的研究报道MALT淋巴瘤尤其是眼附属器MALT淋巴瘤中IGHV4-34使用与TNFAIP3基因失活突变存在重要联系，TNFAIP3基因突变容易发生在存在IGHV4-34使用的MALT淋巴瘤中。

2.4 治疗

2.4.1 胃MALT淋巴瘤的治疗 Ⅰ期和Ⅱ期合并HP阳性患者首选抗HP治疗，该方法耐受性好，对淋巴瘤消退有较好的疗效。Nakamura等[34]研究发现，抗HP治疗可以使80%的病人达到CR并保持长期无病生存。对于HP阴性的患者，可以试验性应用抗HP治疗，因为有部分患者是假阴性。约30%的患者可以检测到t（11；18）遗传学异常，这些患者抗HP治疗效果不良。HP阴性的患者或抗HP治疗效果不良的患者，可以选择局部放疗[35-37]。应用30～35 Gy放疗剂量治疗，患者有效率达100%，长期无病生存率77%～94%，总生存率94%～98%[38]。对放疗无效或放疗治疗后复发以及Ⅲ期和Ⅳ期的患者，可以选择利妥昔单抗治疗、单纯化疗或联合化疗。对于无治疗指征的患者仍然可以选择观察等待，有治疗指征的患者参考晚期滤泡淋巴瘤治疗原则。

2.4.2 非胃MALT淋巴瘤的治疗 Ⅰ期和Ⅱ期的患者首选局部放疗，放疗剂量20～30 Gy。某些部位的MALT淋巴瘤可以考虑手术切除，包括肺、乳腺、皮肤、甲状腺、结肠和小肠。如果切缘阴性，可以观察随访，如果切缘阳性，则行局部放疗。对治疗后复发或Ⅲ期和Ⅳ期的患者，可以选择系统性治疗，具体治疗方案参考晚期滤泡淋巴瘤治疗原则[39]。

眼附属器MALT淋巴瘤一般病变局限，局部放疗效果较好，应用24 Gy放疗剂量治疗，5年无病生存率60%～65%。复发通常发生在对侧眼部，病变局限，很少累及全身，局部放疗效果较好[40]。部分患者有鹦鹉热衣原体感染，应用多西环素治疗有效，有研究显示，对鹦鹉热衣原体阳性患者有效率64%，对阴性患者有效率38%。多西环素作为眼眶MALT淋巴瘤的一线治疗方案，总有效率65%，5年无进展生存率55%[41]。

3 NMZL

3.1 临床特征

NMZL是一种原发于淋巴结的B细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%。中位发病年龄约60岁，男女比例接近。此淋巴瘤可发生于儿童。有研究发现，HCV感染可能与NMZL发病有关[1,6]。

3.2 形态学和病理学特征

在形态上与SMZL和MALT淋巴瘤累及淋巴结相似，但通常没有淋巴结外疾病及脾疾病。偶尔累及骨髓和外周血。肿瘤细胞由边缘区细胞、单核细胞样细胞、浆细胞和散在转化的母细胞组成。以单核细胞样细胞为主的病例不常见。浆细胞分化可显著，有时很难与淋巴浆细胞淋巴瘤和淋巴结浆细胞淋巴瘤鉴别。出现残存的滤泡树突状细胞网提示滤泡植入，这支持NMZL的诊断[1,6]。

3.3 分子遗传学特征

NMZL可见+3、+7、+18、+12等染色体异常，不存在MALT淋巴瘤常见的易位改变[1,6]。

3.4 治疗

临床治疗基本参照滤泡淋巴瘤治疗原则：首先排除少数HBV、HCV等病毒感染相关NMZL外，对于早期局限性病灶推荐采用局部放疗或单药利妥昔单抗治疗；对于晚期病变患者，如果没有治疗指征可采取观望等待的策略，反之有治疗指征的NMZL患者可以采取系统性治疗，包括联合免疫化疗等[42-43]。

4 展望

小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫大B细胞淋巴瘤相对的，主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤，包括FL、MCL、SLL、NMZL、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤、SMZL、LPL和HCL等。MZL是常见的一种小B细胞淋巴瘤，临床工作中各型MZL的治疗方案和预后评估各不相同，因此正确诊断和分型非常重要。目前，综合分析各型MZL的临床特征、形态学和病理学特征、免疫表型特征及分子遗传学特征，有助于各型MZL的正确诊断，以及与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断，同时为临床精准治疗和个体化治疗提供依据。

MZL已有比较完善的治疗流程，不同亚型、不同分期的患者选择合适的治疗方案非常重要。由于MZL属于惰性淋巴瘤，大多数患者对于常规治疗疗效较好，预后佳，生存期较长。对于复发或难治MZL患者可以考虑惰性淋巴瘤的二线治疗方案，近年来包括Obinutuzumab、依鲁替尼、硼替佐米、来那度胺、HDAC抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂等新型药物显现出令人鼓舞的临床疗效，进一步提高复发或难治MZL患者的临床预后。