复方丹参注射液联合低分子肝素对早发型重度子痫前期孕妇心肾功能的影响及作用机制

陈卫红 杨 楷

湖北省中西医结合医院( 武汉, 430015)

子痫前期(PE)临床分为早发型(<34周)和晚发型(≥34周)两类[1]。早发型重度PE(ESPE)的发病率较高，病情进展较快且易出现并发症等，成为产科难题之一[2]。促凝-抗凝因子失衡是ESPE病理生理进程的中心环节，纠正血液高凝状态对ESPE及治疗并发症非常重要。已有诸多研究表明在ESPE患者中应用低分子肝素(LMWH)抗凝能够获得良好疗效，改善妊娠结局[3]。中药复方丹参注射液具有活血化瘀、抗氧化、抗炎、抗血小板及改善血管内皮功能等作用，对妊娠期高血压具有良好疗效，与LMWH联用可进一步改善母婴结局[4]。但当前相关研究多集中于母体血压变化及妊娠结局观察，缺乏对患者心肾功能变化评估相关机制研究。本研究探讨了复方丹参注射液辅助LMWH治疗ESPE对患者心肾功能的影响，并分析其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2017年12月在本院住院治疗的ESPE孕妇120例，随机数字表法分为观察组和对照组各60例。研究获得医院伦理委员会审核批准，所有孕妇及其家属均自愿知情且签署了知情同意书。纳入标准：①符合《妇产科学》[5]中对ESPE的诊断标准；②孕周<34周；③单胎、头位妊娠；④年龄20～37岁；⑤终止妊娠孕周>28周。排除标准：①合并出血性疾病、血液系统疾病者、凝血功能障碍者；②孕前合并肾病综合征、慢性肾炎、原发性高血压、颅内高压、免疫性疾病、糖尿病、结缔组织病、甲状腺功能亢进者；③预计24h内考虑终止妊娠者；④具有神经性病变或精神病史者；⑤药物、研究依赖史者；⑥入组前3个月内使用肝素、阿司匹林等影响凝血机制药物者；⑦本研究用药禁忌证或过敏、既往多药过敏史或过敏性体质者。研究对象均知情并签署同意书。

1.2 治疗方法

两组均充分卧床休息并常规综合治疗，并予以25%硫酸镁20ml溶于10%葡萄糖注射液20ml中缓慢静脉推注5～10min，继之以25%硫酸镁溶于10%葡萄糖注射液500ml中缓慢静脉滴注，最大剂量<30g/d。同时口服硝苯地平缓释片降压，10mg/次，2次/d，维持血压(140～155)/(90～105)mmHg。在此基础上，对照组予以低分子肝素钠5000IU皮下注射，1次/d；观察组在对照组治疗基础上，应用复方丹参注射液16ml以0.9%氯化钠溶液250ml稀释后静脉滴注，1次/d。两组均用药1周。

1.3 观察指标

治疗前1d及治疗1周后(未满疗程终止妊娠者在终止妊娠前测定)测定患者收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，记录24h尿量。采集空腹外周静脉血清待测。①心功能指标测定：彩色多普勒超声诊断仪测定左室射血分数(LVEF)和心脏指数(CI)，荧光免疫法测定血浆脑钠肽(BNP)，乳胶增强免疫比浊法测定血清肌钙蛋白T(cTnT)。②肾功能指标测定：乳胶增强免疫比浊法测定24h尿蛋白(UP)，全自动生化分析仪测定血肌酐(Cre)、尿素氮(BUN)。③炎症-内皮功能指标：酶联免疫吸附法测定血清高迁移率蛋白-1(HMGB1)、可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)、促血管生成因子(PIGF)、血管性假血友病因子(vWF)、P-选择素(Ps)。④随访至终止妊娠后，统计母婴妊娠结局。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组一般资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后血压及心功能指标比较

治疗前，两组血压及心功能指标比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组LVEF均升高而其余指标均降低(P<0.05)，两组SBP、DBP比较无差异(P>0.05)，观察组的LVEF高于对照组而CI、BNP和cTnT低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血压及心功能指标比较

a与本组治疗前比较b与对照组治疗后比较P<0.05

2.3 两组治疗前后肾功能指标比较

治疗前，两组肾功能指标比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组24h尿量升高而其余指标降低，且观察组各项指标均优于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能指标比较

a与本组治疗前比较b与对照组治疗后比较P<0.05

2.4 两组治疗前后血清指标比较

治疗前，两组HMGB1、sFlt-1、PIGF、vWF、Ps水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组PIGF均升高而其余指标降低，且观察组各项指标均优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清各指标比较

a与本组治疗前比较b与对照组治疗后比较P<0.05

2.5 两组分娩结局比较

两组终止妊娠孕周比较无差异(P>0.05)；剖宫产率及母婴不良结局率观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组分娩结局比较

2.6 安全性评价

用药期间，两组均未发生心力衰竭、视觉障碍及过敏反应等明显药物相关不良反应，耐受性较好。

3 讨论

ESPE的主要病理变化为血流动力学改变和全身小动脉痉挛，可导致孕妇心、肝、肾等主要脏器受损及胎盘血栓形成，发生越早、持续时间越长，病情越严重[6]。作为一种多器官损害性疾病或综合征，国内外相关指南均认为应在积极母体支持和监护、充分休息、解痉、镇静的同时，有指征性地降压、利尿并适时终止妊娠[1]。目前，临床对ESPE尚无特效治疗手段，终止妊娠虽然能够控制病情进展，但过早终止妊娠可导致医源性早产及围产儿死亡率升高，故如何综合考虑利弊是ESPE临床管理难点。

LMWH能够抑制血小板聚集和血栓形成，还可结合并激活血管活性物质、血管紧张素等，有效抑制血管收缩，在一定程度上改善全身脏器血流灌注情况[7]。复方丹参注射液可抑制血小板聚集，改善凝血机制和血液流变学特性，从而改善缺氧缺血状况，改善或保护心功能[8]。有活血化瘀功效，还可起到抑制血小板黏附、聚集、清除氧自由基、保护血管内皮功能等作用，有效改善微循环状态[9]。王韫琪等[10]研究显示，复方丹参注射液辅助治疗子痫前期能够有效改善患者的凝血功能及肾功能，在一定程度上延长终止妊娠时间并降低产后出血量。本研究中，采用复方丹参注射液联合LMWH治疗后24-UP低于对照组，提示治疗ESPE后能够更好地减少尿蛋白。两组结束妊娠时间无差异但均延长至32～34周，认为两药均可延长孕周，但还需大样本、多中心研究加以完善。观察组的剖宫产率、产后出血、胎儿窘迫、新生儿窒息及低体重儿等发生率均低于对照组，提示更有利于改善妊娠结局，这与李嘉蔚等[11]研究报道相符。但ESPE妊娠结局在很大程度上受到孕周的影响，发病越早危害性越大，期待治疗时间可能也更长，故其具体影响还有待深入研究。

血压升高是ESPE的突出表现，严重血压升高、全身小血管痉挛及循环血容量减少可诱发相关靶器官损害，以心肾功能损伤最为常见[12]。本研究中，治疗后两组LVEF、CI及24h尿量明显升高，BUN、Cre明显降低，且观察组改善幅度优于对照组。cTnT是评价心肌细胞功能的敏感指标，与心肌细胞坏死数量显著相关；BNP则是由心室肌细胞分泌的物质，与心室腔压力、容量负荷密切相关，两者均能够较为敏感地反应心脏功能状态[13]。本研究中，两组治疗后血清cTnT和BNP均降低，且观察组低于对照组。进一步证实复方丹参注射液辅助治疗具有更好的心功能保护作用。考虑为复方丹参注射液可改善微循环、抑制血小板聚集、降低血液粘稠度等作用，这与ESPE的病理生理基础相符。

ESPE的发病机制及复方丹参注射液对其的治疗作用机制均尚未阐明，多认为与炎症反应及血管内皮功能有关。HMGB1是一种慢性炎性介质，其升高多提示延迟或晚期炎症反应，能够刺激中性粒细胞趋化并提高上皮细胞通透性，加重局部渗出及水肿[14]。李红等[15]研究显示，重度PE的母血、脐血及胎盘组织中HMGB1表达均高于正常孕妇，认为HMGB1参与了ESPE的的发生发展过程。Flt-1为血管内皮生长因子(VEGF)和PIGF的受体，sFlt-1为Flt-1的剪切变构体，能够结合VEGF和PIGF而抑制其信号传导及生理效应，介导血管生成障碍的发生和血管内皮功能障碍。临床研究表明，PEP患者存在明显的血清sFIt-1/PIGF失衡，被视为预测PE的重要生物标志物[16]。vWF也是反映血管内皮功能状态的敏感指标。ESPE由于胎盘及多脏器缺氧缺血、严重微血管内皮细胞受损等，可表现为血清vWF水平异常升高[17]。Ps可参与血液高凝状态及血栓形成过程[18]。本研究中，两组治疗前血清PIGF处于相对低表达，sFlt-1、HMGB1、vWF、Ps均处于高表达状态，经相应治疗后两组PIGF均升高而sFlt-1、HMGB1、vWF、Ps降低，且观察组改善幅度优于对照组。认为复方丹参注射液能够通过下调HMGB1、vWF、Ps水平，调节sFIt-1/PIGF平衡而起到抗炎症损伤和保护血管内皮功能等作用，从而保护多脏器功能及胎盘滋养细生物行为功能。治疗期间，两组均未见明显药物相关性副反应，用药安全性较好，但因样本量较小，其具体安全性仍有待大样本研究验证。

综上所述，复方丹参注射液联合LMWH治疗ESPE疗效确切，安全性好，能够有效调节血压、保护或改善心肾功能，从而降低不良妊娠结局发生风险，其机制可能与减轻炎症损伤及保护血管内皮功能等有关。但本研究样本较小，缺乏对病前基础指标的监测，且未涉及不同年龄、孕周对ESPE患者妊娠结局的影响分析，还有待深入研究加以完善。