遗忘型轻度认知损伤患者半球间镜像同伦功能连接变化

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(1.首都医科大学宣武医院放射科，3.神经内科，北京 100053；2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053；4.中国科学院行为科学重点实验室，北京 100101)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)是临床最常见的进行性神经变性疾病，可分为临床前期、轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)和痴呆3个阶段[1]。MCI患者存在与年龄不符的记忆缺陷，但仍能维持完好的日常生活能力，且达不到痴呆诊断标准。遗忘型MCI(amnestic MCI， aMCI)是AD的前驱阶段，为目前主要研究对象。基于静息态fMRI的大量研究[2-4]显示AD和MCI患者脑功能出现明显变化，存在不同脑区间及脑区内功能连接异常，但鲜见对aMCI患者半球间功能连接变化的研究。机体活动的和谐统一有赖于大脑半球间脑区的协同作用，而左右大脑半球内相同起源的神经元自发活动具有高度同步性，又称同伦性，且广泛存在，以维持左、右侧大脑半球功能的基本一致[5-6]。镜像同伦功能连接(voxel-mirrored homotopic connectivity， VMHC)是近期快速发展的一种脑功能测量方法，能够较可靠地评价大脑半球间功能同步性，可重复性较高，已被用于研究精神分裂症、癫痫、抑郁症、药物成瘾、早期盲等疾病[7-9]。本研究采用VMHC观察aMCI患者半球间的功能同伦性变化，并以同伦差异脑区为种子点进行全脑功能连接分析，探讨aMCI患者半球间及半球内的功能改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2009年9月—2014年2月于我院记忆障碍门诊就诊的47例aMCI患者(aMCI组)，男20例，女27例，年龄53～79岁，平均(64.2±8.7)岁；受教育年限3～20年，平均(10.15±4.13)年。纳入标准：有记忆减退主诉，并经知情者证实；有客观的单领域或多领域认知功能减退，低于同年龄和同教育程度者均值的1.5倍标准差；日常生活能力正常；不符合《美国精神障碍诊断与统计手册》(第四版)制定的痴呆诊断标准；临床痴呆评定量表(clinical dementia rating scale， CDR)评分为0.5分；简易精神状态评价量表(mini-mental state examination， MMSE)评分界值为19分(文盲)、22分(小学)或24分(初中及以上教育程度)；右利手。排除标准：血管性MCI；汉密尔顿抑郁量表评分>24分；可引起认知功能损伤的其他神经系统相关疾病；脑外伤所致MCI；其他可引起认知功能损伤的系统性疾病；精神病病史；不能配合完成MR检查。

收集同期正常老年人43名(对照组)，男21名，女22名，年龄55～79岁，平均(67.6±8.8)岁；受教育年限1～22年，平均(12.04±4.77)年，均为右利手；均无记忆障碍主诉，既往无认知功能障碍病史。排除目前服用可引起认知功能变化的药物者。

所有受试者均经系统性临床检查及神经认知评估，包括MMSE、CDR和听觉词语学习测试(auditory verbal learning test， AVLT)，于评估后2周内接受MR扫描。本研究获首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR扫描仪。首先行常规颅脑扫描，采用三维磁化准备快速梯度回波序列行矢状位结构像扫描，范围覆盖全脑；扫描参数：TR 1 900 ms，TE 2.2 ms，翻转角15°，层厚1 mm，无层间隔，FOV 250 mm×250 mm，矩阵448×512，共扫描176层。静息态fMRI采集过程中嘱受试者保持静止、闭眼、清醒状态，采用EPI序列，TR 3 000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，FOV 256 mm×256mm，矩阵64×64，层厚4 mm，无层间隔，共扫描28层，扫描时间6 min 20 s。

1.3 数据处理 采用AFNI和FSL软件处理fMRI数据。首先将原始DICOM文件转换为NIFTI格式文件，进行数据预处理，包括层面时间差校正、头动校正、去线性漂移等，然后通过对生理信号进行建模，剔除生理噪声。使用DARTEL法生成模板后，配准到蒙特利尔神经病学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间；回归协变量包括头动参数、脑白质信号及脑脊液。使用T1W解剖结构像生成对称的大脑半球模板，计算半球间功能连接；然后抽取时间序列，计算两侧半球配对的特定体素与其镜像体素间BOLD信号的Pearson相关系数，进行FisherZ转换后获得VMHC值。采用FSL的最小二乘回归模型，以双样本t检验对aMCI组与对照组间VMHC值进行比较，获得组间VMHC有差异脑区，并进行高斯随机场校正，以体素水平阈值P<0.001为差异有统计学意义，自动估算有效平滑核获得对应的簇水平P<0.05(FWE校正)为差异有统计学意义。

采用AFNI软件进行全脑功能连接分析，以上述VHMC法处理所得组间差异明显的脑区为种子点，与全脑其他体素进行时间序列相关分析，获得成对体素的相关系数；利用FisherZ转换使所得的相关系数呈正态分布，对Z值进行基于体素的t检验，以此获得与选定种子点有显著连接的脑区。以单样本t检验获得组内功能连接[t≥2.16，P<0.05(AlphaSim校正)，簇体素数>10个]，以双样本t检验获得aMCI组与对照组间功能连接差异脑区[t≥2.056，P<0.05(AlphaSim校正)，簇体素数>10个]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。计量资料以±s表示。以独立样本t检验比较aMCI组与对照组间年龄和受教育年限，2组间性别比较采用χ2检验。对aMCI组VMHC值差异脑区的功能连接值与临床认知量表评分行Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

aMCI组与对照组间性别(χ2=0.70，P=0.41)、年龄(t=1.83，P=0.99)、受教育年限(t=2.02，P=0.36)差异均无统计学意义。aMCI组患者MMSE评分为(25.17±2.92)分，CDR评分均为0.5分，AVLT评分中即刻记忆、短延迟记忆、长延迟记忆、线索记忆和再认评分分别为(7.22±1.73)分、(9.39±2.73)分、(10.94±2.15)分、(11.33±2.52)分和(13.06±1.80)分。

2.1 VMHC分析 aMCI组和对照组全脑VMHC均出现明显的脑连接现象(图1)。与对照组比较，aMCI组双侧额下回、壳核、前岛叶皮层两侧半球间VMHC连接减低(P均<0.05，FEW校正，图2)，无VMHC增高脑区。

2.2 基于种子点的功能连接分析 以双侧额下回、壳核、前岛叶为种子点行全脑功能连接分析，结果显示aMCI患者前岛叶皮层与默认网络(default mode network， DMN)脑区中的后扣带回(posterior cingulate cortex， PCC)、内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex， MPFC)间功能连接增加(图3A)；前岛叶皮层与注意控制网络(attention control network， ACN)脑区、小脑间功能连接减低(图3B)。未见与双侧额下回及壳核功能连接增加和减低脑区。

图1 全脑VMHC图谱 A.对照组； B.aMCI组

图2 与对照组比较，aMCI组VMHC降低脑区

2.3 相关性分析 左侧前岛叶皮层与MPFC及PCC功能连接增加与患者AVLT评分中的再认评分呈正相关(r=0.38、0.33，P均<0.05)。aMCI组全脑VMHC与临床评分均无明显相关(P均>0.05)。

3 讨论

同伦功能连接是大脑内在功能结构中最显著的特征之一，可能反映大脑半球间的交流对于整合认知和行为相关的脑功能的重要性[10]。本研究采用VMHC方法分析aMCI患者的静息态脑功能，结果发现，与对照组比较，aMCI组双侧额下回、前岛叶皮层和壳核间存在同伦功能变化；进一步功能连接分析发现，aMCI患者前岛叶皮层与DMN中MPFC及PCC脑区间功能连接增强，且左侧前岛叶皮层与MPFC及PCC功能连接增加与患者AVLT(再认)评分呈正相关(r=0.38、0.33)，同时前岛叶皮层与ACN间功能连接减低。aMCI患者脑功能同伦变化以及与脑DMN、ACN网络间改变提示其已出现特定脑区的功能连接变化，可能与疾病引起认知下降及与为补偿认知下降而发生的脑不同网络间的认知补偿相关。

老龄化和认知的支架理论认为机体依赖额区的补偿，以对抗老化或神经退行性疾病引起的认知下降[11]。额下回和岛叶是额区的重要组成部分。额下回是背外侧前额叶的重要组成部分，参与编码阶段对准备记忆事物的细化、组织以及回忆阶段对信息取回的壳核不仅参与运动，在概率学习任务和工作记忆任务中也很活跃，是引起AD和MCI患者认知改变的非常重要的结构，且其体积下降与老年人认知功能损伤呈线性相关，并可能成为MCI向AD转归的重要预测因子[18]。

图3 aMCI患者与前岛叶皮层功能连接有差异的脑区 A.前岛叶皮层与DMN脑区PCC和MPFC功能连接增强； B.前岛叶皮层与ACN脑区、小脑间功能连接减低

维持和监视，在认知控制中起重要作用[12]。研究[13]显示，额下回活性更高的老年人更易完成记忆任务。另一项研究[14]显示，在携带APOEε4基因的AD高危人群中，认知能力完整者额下回激活度高于认知能力下降者。岛叶对于语义认知非常重要，前岛叶皮层是脑突显网络(salience network， SN)的重要组成脑区[15]。正常人岛叶皮层的兴奋与复杂动词记忆存储任务以及记忆编码任务有关[16]。Balthazar等[17]的研究表明，SN前部功能连接改变可预测AD患者行为症状。He等[18]发现，与正常对照组相比，AD患者SN网络内及网络外功能连接均发生复杂变化，且这种功能连接变化与认知行为水平相关。

本研究以额下回、前岛叶和壳核为种子点做全脑功能连接，发现aMCI患者前岛叶皮层与脑DMN的关键脑区PCC、MPFC出现功能连接增加，与ACN间功能连接减低。作为互相拮抗的2个网络，DMN和ACN均与记忆相关[19]。岛叶与DMN间联系增强是对aMCI患者认知能力下降的补偿，与既往研究[19]一致。研究[20]表明额顶控制网络在aMCI时期出现明显功能减退，可能与执行功能早期受损有关；与DMN相似，DMN和控制网络均受包含岛叶在内的SN的调制，病程进入AD期后，大脑大范围严重受损不足以支持这种补偿机制，故功能连接增强现象随之消失，为以影像学手段区分aMCI与AD提供了可能性。

总之，本研究通过VMHC发现aMCI患者额下回、前岛叶和壳核脑区出现功能同伦性减低；基于异常脑区的功能连接发现前岛叶皮层与DMN、ACN功能连接存在异常，结果相互拮抗。本研究进一步表明aMCI是一种失连接综合征，不仅存在半球间功能异常，不同脑区间、网络间也存在连接异常，为进一步理解aMCI发病机制提供了证据。