全系膜切除理念在胰头癌根治术中的应用与研究进展

刘颖斌，李永盛，王许安

(上海交通大学医学院附属新华医院普外科 上海交通大学医学院胆道疾病研究所 上海市胆道疾病重点实验室，上海 200092)

胰腺癌是常见消化道恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势，Siegel等[1]通过分析全美肿瘤登记数据报道胰腺癌已占新发消化道肿瘤的第3位，我国学者曹毛毛等[2]研究发现胰腺癌已占我国新发消化道肿瘤的第5位。由于其早期诊断困难，恶性程度高，预后差，缺乏有效的辅助治疗手段，目前根治性手术仍是主要治疗手段。但由于胰腺头部特殊解剖学位置，特别是后方毗邻结构复杂，术中清扫范围不够等，导致临床上胰头癌的实际R0切除率不高，术后局部复发率较高，根治术后病人的中位生存期仍仅为21个月[3]。因此国内外学者均对如何改善手术方式与手术质量进行了一系列研究，包括肿瘤整块切除、动脉优先入路、扩大淋巴结清扫、联合血管切除等[4-7]。在此背景下，2007年德国学者Gockel等[8]首先提出了胰腺全系膜理念，后来Adham等[9]从临床应用上对胰腺全系膜切除的范围进行了定义，笔者所在团队于2010年[10]在国内率先采用该技术，并重新定义了胰腺全系膜切除的范围，可称为扩大的胰腺全系膜切除术(extended TMpE，eTMpE)，并做了一系列相关临床与基础研究，也引起了一系列学术争议与讨论。本文通过回顾胰腺全系膜切除理念的产生与发展，总结现阶段全系膜切除的研究现况与发展趋势，并结合笔者团队自身研究经验，以期给各位同道一些参考。

一、胰腺全系膜切除理念与手术切除范围

德国学者Gockel等[8]于2007年通过解剖了5具新鲜尸体并行免疫组化检测后发现胰腺后方组织中有大量脂肪、血管、神经丛、淋巴结等组织成分，同时参照了直肠癌根治术中常用的直肠全系膜切除的概念，首次提出了胰腺全系膜切除的理念，希望通过加强胰腺后方胰腺系膜的切除，能够提高胰腺癌的R0切除率，减少局部复发，从而改善胰腺癌的预后。但是他的研究中并没有明确地指出胰腺癌全系膜切除的具体手术路径、清扫范围、手术实现方式等，因此后来法国学者Adham等[9]于2012年首次提出了胰腺癌全系膜手术切除范围，并定义了胰腺三角的概念，以肠系膜上静脉和门静脉的后方为底边，以腹腔干和肠系膜上动脉起点间的腹主动脉前方为顶点，包含了两者之间的血管、神经丛、结缔组织、淋巴结等胰腺系膜组织，整体呈一倒三角分布。2010年，笔者所在研究团队在我国率先开展了胰腺全系膜切除相关临床研究，我们提出以胰头背侧部与腹侧钩突部结合处为界，将胰腺系膜分为胰腺系膜前部与胰腺系膜后部。在临床手术中，胰腺系膜前部的手术切除范围包括横结肠系膜前叶右侧半、胃网膜右动脉侧的大网膜、部分小网膜及门静脉、肝固有动脉、肝动脉周围的淋巴结缔组织等，还包括胆总管、远端胃、十二指肠等器官。胰腺系膜后部切除范围，以肠系膜下动脉水平定义为胰腺系膜后部切除的下界，以腹腔干起始处上方2 cm为上界，沿腹主动脉前清扫两者间结缔组织，同时注意清扫上下界内下腔静脉与腹主动脉间的结缔组织。将左侧生殖静脉作为胰腺系膜后部切除的左侧后界，肠系膜下静脉作为左侧前界。我们提出的清扫范围中下界比Adham等提出的平面更低，同时包括了下腔静脉与腹主动脉间的结缔组织，相对更为彻底，以期获得更高的R0切除率，同时临床手术路径却方便连贯，具有较好的临床应用价值与可行性[10-11]。2018年段伟宏团队[12]在胰腺全系膜概念基础上，进一步提出了肝胰十二指肠脾胃系膜理念，他认为从临床角度肝、胰、十二指肠、脾、胃均被腹腔干供血，与肠系膜上动脉供应小肠因而命名小肠系膜类似，那么腹腔干及其周围的血管、神经、结缔组织、淋巴结等就构成了肝胰十二指肠脾胃系膜。

二、胰腺全系膜理念的组织胚胎学与解剖学基础

1.胰腺的发生发育 人组织胚胎学发生发育中，胰腺由前肠尾段内胚层细胞增生发育为背胰和腹胰，同时其在十二指肠系膜中随着十二指肠的回旋，腹胰转向背侧并与背胰融合形成胰腺，腹胰成为了胰头的下份和胰腺钩突部，而背胰发育为胰头上份和胰体尾部。发育过程中十二指肠系膜的后叶形成了Treitz筋膜并与腹膜后壁层腹膜融合，而十二指肠系膜的前叶与部分横结肠系膜融合，成为了右侧Toldt筋膜的延续，同时大网膜也在胰头前方腹膜融合，后与后腹膜壁层腹膜融合。Treitz胰后筋膜与Toldt胰后筋膜将胰腺固定于后腹壁上[13-15]。

2.胰头部的淋巴回流 胰头前方淋巴沿着胰十二指肠上动脉向上，后沿胃十二指肠动脉走行，最后汇入肝总动脉根部前方淋巴结，胰头后部及下部淋巴管分别沿着Helens干，经肠系膜上静脉，后至肠系膜上动脉根部淋巴结，后经胰头神经丛上行至肠系膜上动脉。同时胰十二指肠动脉周围淋巴结还与肝蒂与门静脉周围交通[14，16]。

3.胰头后方的神经支配 腹腔神经节包含了交感神经与副交感神经等组分，于胰腺后方包绕着腹腔干，控制着腹腔的自主神经运动，保证了腹腔肠道功能的运转。经腹腔神经节发出的神经丛于左右侧相吻合，同时交织成网状结构，并在肠系膜动脉根部等部位形成腹腔神经丛[14,17-18]。

三、胰腺全系膜切除理念的争议与评价

1.胰腺系膜的定义 Gockel等通过免疫组化检测后发现胰腺后方组织中有大量脂肪、血管、神经丛、淋巴结等组织成分，同时联系了直肠癌根治术中常用的直肠全系膜切除的概念，首先提出了胰腺系膜的概念，之前包括解剖学、外科学等学科领域均未有提及。其后Agrawal等[19]通过对20例尸体的解剖发现，组织病理镜下可以发现有脂肪、血管、神经丛以及淋巴结等，但是并无传统意义上的完整的筋膜结构，因此他认为从解剖学定义上并不能定义为系膜的概念，并且在外科学层面沿着筋膜的解剖分离缺乏可行性。而后又有学者Popescu等[20]认为即使没有完整筋膜结构，但是从解剖学上作为系膜结构仍然存在。杨尹默等[21]认为胰腺全系膜的概念虽然存在争议，但反映了对降低胰腺癌局部复发率的积极探索。笔者所在团队亦通过解剖5具新鲜尸体，对胰腺后方的结构进行了研究，我们发现胰腺后方存在大量的脂肪结缔组织、血管、神经、淋巴结等组织成分，并且近动脉处分布更为密集，同时我们发现动脉鞘有大量神经、淋巴组织，但是血管的外膜却没有相关结构，在手术解剖学层面，对动脉鞘处的清扫并保留动脉外膜可以实现，并且可以达到外科学的整块切除理念，因此在外科解剖的意义上讲胰腺系膜切除的理念具有可行性[22]。

2.胰腺全系膜切除的范围 Gockel等提出胰腺系膜理念后并未从临床手术的角度定义其范围，后Adham进一步提出了胰腺全系膜手术切除范围，但是其定义临床范围时仍未提出具体的理论依据，以及强调整块切除的理念。因此笔者所在团队研究了胰头部组织胚胎发育的特点，以及周围的解剖结构，提出以胰头背侧部与腹侧钩突部结合处为界，将胰腺系膜分为胰腺系膜前部与胰腺系膜后部分别切除清扫。胰腺头部在组织发生发育时即分成了腹胰与背胰两部分，其血管供应，淋巴回流均不同，胰头前部的系膜在发育中与部分横结肠系膜、十二脂肠后叶相连，并且淋巴回流时向上沿胃十二指肠动脉最终汇入肝总动脉根部淋巴结，因此在临床手术中，胰腺系膜前部的手术切除范围需要包括横结肠系膜前叶右侧半、胃网膜右动脉侧的大网膜、部分小网膜及门静脉、肝固有动脉、肝总动脉周围的淋巴结缔组织等，还包括胆总管、远端胃、十二指肠等器官。同时胰头后方具有大量神经丛，而胰腺癌侵袭转移具有嗜神经性，并且结合胰头下方淋巴管经神经丛上行汇入肠系膜上动脉根部淋巴结，因此胰腺系膜后部切除时需清扫腹腔干起始处上方2 cm至肠系膜下动脉水平两者间结缔组织。通过胰腺系膜的分部清扫，可以更好地实现胰头部肿瘤的整块切除。

3.胰腺全系膜切除与胰头癌区域淋巴结清扫 Peparini等[23]认为，全系膜切除术与目前胰腺癌的区域淋巴结清扫的概念和切除范围有部分重叠，两者间的评价较为困难。实际上区域淋巴结清扫是针对胰腺癌的早期淋巴与神经转移，提出的包括胰头上下组、肝总动脉组、肝门部、肠系膜上动脉以及腹腔干周围淋巴结清扫，而胰腺全系膜切除理念强调的是胰腺系膜区域包括血管、神经、淋巴结、脂肪结缔组织等的整块切除，并且手术评价时应从三维立体角度在不同层面上均取不同的3点予以病理检测，从而真实有效的提高R0切除率，避免了R1手术范围的漏检，以期减少胰头癌的局部复发。

四、胰腺全系膜理念临床应用现况

胰腺全系膜切除自Adham首次开展相关研究并应用于临床以来，国内外多家胰腺中心进行了研究并开展了相关手术方式的探索，笔者所在团队是国内最先开展的，通过延伸的胰腺全系膜理念，将R0切除率提高至70.7%，2013年Kawabata等[24]在原胰腺全系膜基础上增加了肠系膜上动脉第一空肠支所属系膜，至此将全系膜清扫范围扩展至肠系膜动脉的左侧，进一步确保了胰腺后方系膜的根治性切除，将R0切除率提高至93%，并将此命名为胰十二指肠系膜。2014年洪德飞等[25]，蒋奎荣等[26]国内胰腺团队分别对胰腺全系膜切除在胰头癌中的应用进行了研究探索；2014年张太平等[27]，2016年杨尹默等[21]分别对胰腺全系膜切除的理念在胰头癌中的开展进行了探讨与点评；2018年张涛等[28]回顾分析了56例胰腺癌全系膜切除病例，R0切除率达85.7%。同年Ramia等[29]回顾分析了国外相关全系膜切除的临床研究，他纳入并分析了28篇胰腺全系膜切除相关临床研究，发现胰腺全系膜切除术确实可以提高胰头癌病人的R0切除率，但他同时指出，仍缺乏大样本随机对照试验，以及全球范围内全系膜切除范围的标准与定义。近年来随着多学科交叉，转化医学的推广，笔者所在团队通过三维可视化技术进行胰腺全系膜切除病人的术前评估，更好地指导手术的开展[30]。刘成彪等[31]通过纳米示踪技术进一步帮助提高胰腺癌全系膜术中清扫的进行。而同时随着腹腔镜在胰腺外科的广泛应用、技术的成熟，2019年Morales等[32]通过对59例病人行腹腔镜下胰头癌全系膜切除术后R0切除率可至86%，表明腹腔镜下胰腺全系膜切除理念仍然安全可行。

五、总结与展望

综上，回顾胰腺癌全系膜理念提出至今，已经有十余年的发展历程，从理论定义，手术实施范围，手术安全性评估，以及术后的病人预后，国内外多家中心均开展了大量研究，期间也一直伴随着各种争议与讨论，但是从现有的一些研究结果来看，全系膜切除理念在胰头癌根治术中具有组织胚胎与解剖学依据，具有外科手术临床路径的可行性与围手术期安全性，可以有效提高R0切除率，降低局部复发，但是目前远期生存相关的研究较少，仅有2019年西班牙一项单中心回顾性研究，结果表明胰腺癌全系膜切除后病人的1年生存率达68.4%，5年生存率达26.6%[33]。随着外科微创化的发展，全系膜理念将在腹腔镜下胰头癌切除及达芬奇机器人辅助下胰头癌的切除中得以应用。随着基础医学、转化医学的发展，纳米技术、可视化技术、大数据、真实世界、人工智能等转化研究将在胰腺癌全系膜切除的术前评估及术中定位中得以应用，以及随着全球胰腺癌全系膜理念的广泛研究与开展，使大样本多中心的临床研究将得以实现，从而提供可靠的手术评价证据，并可能最终形成全系膜切除的定义、手术切除范围的共识，为胰头癌的外科治疗提供一项新的有意义的技术理念。