2007—2018年泌尿生殖道解脲脲原体临床株对九种抗生素的敏感性变迁分析

朱国兴 陆春 冯佩英 卢荣标 尹颂超 李美荣

中山大学附属第三医院皮肤性病科，广州 510630

解脲脲原体（Ureaplasma urealyticum，Uu）在泌尿生殖道中的致病性尚存在争议，有文献报道其在健康人群中有一定的定植率［1-3］，但亦有报道Uu与泌尿生殖系统疾病密切相关［4-5］。目前临床上用于Uu感染的抗生素主要有四环素类、大环内酯类和喹诺酮类三大类药物，但是经过数十年的抗生素治疗，Uu对这些临床一线药物的敏感性亦出现变化，如Foschi等［6］报道，在意大利Uu对喹诺酮类药物有明显的耐药性，尤其是环丙沙星，但米诺环素和多西环素仍然是治疗Uu感染的一线药物。我们回顾分析2007—2018年间中山大学附属第三医院性病实验室进行的临床泌尿生殖道Uu药物敏感性实验结果，探讨12年来Uu对临床一线抗生素药物敏感性的变化，为指导临床合理应用抗生素提供依据。

一、临床资料

回顾分析2007—2018年中山大学附属第三医院性病实验室进行的Uu临床药物敏感性实验结果，涉及19 431例患者，男6 076例，女13 355例，年龄15～68岁。其中，11 701份（60.22%）标本来自皮肤性病科，临床拟诊尿道炎、宫颈炎等；妇产科2 652份（13.65%），拟诊宫颈炎、阴道炎、附件炎等；不孕不育科/生殖中心2 674份（13.76%），拟诊不孕不育症等；体检中心1 557份（8.01%）；泌尿外科781份（4.02%），拟诊前列腺炎、附睾炎、精囊炎等；其他科室66份（0.34%）。

二、方法

所有临床标本包括男性尿道拭子、前列腺液或精液和女性宫颈拭子、阴道后穹窿拭子及输卵管灌洗液等均按常规方法取材。采用珠海丽珠试剂股份有限公司提供的“Uu和人型支原体培养鉴定药物敏感性试剂盒”进行Uu培养、鉴定，并同步测定Uu对米诺环素、多西环素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星的敏感性。

按照试剂盒说明书进行药物敏感性检测和评判，其中Uu半定量计数≥104颜色改变单位/ml者方纳入药物敏感性研究。24 h观察结果，2个药物微孔不变色，提示敏感（S）；2个药物微孔均变红，提示耐药（R）；低浓度孔变红、高浓度不变则提示中介（I）。敏感率=敏感菌株数/菌株总数×100%；耐药率=耐药菌株数/菌株总数×100%。

三、结果

Uu临床株对9种抗生素的敏感性结果见表1。2007年耐药率最高的前3位抗生素依次是环丙沙星（52.77%）、罗红霉素（52.61%）和阿奇霉素（42.02%），敏感率最高的前3位抗生素依次是克拉霉素（87.73%）、多西环素（87.56%）和米诺环素（85.88%）。2018年，耐药率最高的前3位是环丙沙星（87.73%）、红霉素（44.35%）和罗红霉素（、13.24%）；敏感率最高的前3位则是米诺环素（97.02%）、多西环素（96.42%）和克拉霉素（87.48%）。Uu临床株12年间对不同抗生素的敏感性变迁情况见图1。

四、讨论

目前临床上治疗泌尿生殖道Uu感染的药物仍然限于四环素类、大环内酯类和喹诺酮类三大类，但均存在不同程度的临床耐药性，而且耐药率因地区、时间而不同。我们2010年的一项实验研究显示，广州地区Uu临床株对红霉素的耐药率是47.95%［7］。吴星等［8］报道2011—2015年上海市Uu临床株对米诺环素敏感率最高（98.60%），其后依次是多西环素（98.44%）、克拉霉素（98.24%）、阿奇霉素（96.85%）。塞尔维亚Skiljevic等［9］2016年报道Uu对克拉霉素（94.6%）、四环素（86.5%）、环丙沙星（83.8%）和红霉素（83.8%）均耐药，但是该研究仅取材自42例临床患者。从这些数据看，不同时间和地区Uu的耐药率不同。

本次回顾性研究显示，2007—2018年Uu临床株对米诺环素、多西环素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星的敏感性变化趋势存在差异。其中，最稳定的是四环素类药物米诺环素和多西环素，耐药率分别从2007年的10.08%、10.42%下滑到2018年1.15%、2.61%，维持低耐药率水平；而敏感率则从2007年的85.88%、87.56%提高到97.02%、96.42%，维持高敏感性水平。分析其可能的原因主要有：①Uu虽然具有形成生物膜的能力，但其对米诺环素和多西环素为代表的四环素类抗

生素的敏感性影响甚微或无明显影响，因此不会影响Uu临床株对四环素类抗生素的耐药率和敏感率［10］；②近10余年来，随着抗生素的临床应用日趋规范，四环素类抗生素的使用范围亦越来越规范，间接使Uu临床株面临的四环素类抗生素压力减小。

表1 2007—2018年中山大学附属第三医院解脲脲原体临床株对9种抗生素的药物敏感性结果［株（%）］

图1 2007—2018年解脲脲原体临床株对9种抗生素的敏感性变迁

然而，本研究中Uu对以红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素为代表的大环内酯类抗生素的耐药率和敏感率变迁存在较大差异。2014—2017年Uu对红霉素的耐药率波动在20%左右，敏感率波动于50%左右，提示红霉素并不适合作为临床治疗Uu感染的一线药物。Uu对阿奇霉素的耐药率从2007年的42.02%迅速下降，2011年已经降至8.39%，其后略有波动，维持在10%左右，敏感率则从2007年的8.40%提高到2011年的86.05%，其后至2018年，一直维持在80%以上。Uu对克拉霉素的耐药率和敏感率类似于米诺环素和多西环素，表现为低耐药率（10%～20%）和高敏感率（80%～90%）。Uu对罗红霉素的耐药率和敏感率，也有一定波动性，提示罗红霉素与红霉素类似，也不适合作为临床治疗Uu感染的一线药物。

本文结果还显示，Uu对以环丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星为代表的喹诺酮类抗生素的耐药率和敏感率差异亦很大。环丙沙星作为最早使用的喹诺酮类抗生素之一，Uu对其一直呈高耐药率（2013年之后甚至超过80%）、低敏感率（持续低于10%），所以环丙沙星在临床上很少用于治疗Uu感染。Uu对司帕沙星的敏感率一直在40%左右波动，所以临床上也较少使用司帕沙星治疗Uu感染，加之司帕沙星光敏现象明显，限制了其在南方紫外线较强地区的使用，这些因素也间接导致Uu对司帕沙星的耐药率相对较低（2011年之后维持在10%以下）。Uu对左氧氟沙星的耐药率和敏感率类似司帕沙星，但Uu对左氧氟沙星的敏感率更低，一直维持在30%左右，这也可能与内科、外科或妇科等其他临床科室广泛使用左氧氟沙星有关，提示左氧氟沙星不适合作为治疗Uu感染的一线药物。

总之，2007—2018年中山大学附属第三医院皮肤性病科性病实验室Uu临床株对9种常用抗生素的药物敏感性实验结果提示，Uu对米诺环素、多西环素和克拉霉素保持相对稳定、相对合理的耐药率和敏感率，这为临床上合理选择治疗方案提供了依据。