白细胞介素-22与2 型糖尿病及其并发症

钱瑶 曾姣娥 薛君力

1长江大学医学院临床医学系，荆州 434020;2荆州市中心医院内分泌科 4340201

2 型糖尿病( T2DM) 是一种复杂的疾病，其特点是胰岛素抵抗和胰腺分泌胰岛素相对缺乏。最近的一些研究表明，慢性低度炎性反应是T2DM 及其并发症发生、发展的关键因素之一［1］。白细胞介素( IL) -22是IL-10家族中的一员，它可以诱导IL-6等促炎细胞因子的表达而具有加重T2DM 的进展可能，其也可通过一系列机制来保护β 细胞免受氧化应激的损伤及诱导β 细胞再生，从而改善T2DM 的发生、发展。因此，目前对于IL-22双重促炎及抗炎的性质在T2DM 及其并发症中的作用仍然存在争议，现就IL-22与T2DM 及其并发症相关性的研究展开综述。

1 IL-22 的来源及生物特性

1． 1 IL-22 的 来 源 及 产 生 细 胞 IL-22 是 由Dumoutier等［2］在2000 年发现，由小鼠的IL-9 和凝集素刺激诱导出的一种新型细胞因子，由于其与小鼠IL-10 有22% 的氨基酸同一性，所以被命名为IL-10相关的T 细胞衍生因子( IL-10-related T cellderived inducible factor，IL-TIF) 。Dumoutier等［3］在随后的研究中发现了人的IL-TIF，并将其命名为IL-22。最早的研究仅在胸腺和脑中发现了IL-22的组成性表达［2］。随后研究发现，在其他组织中，如肠道、肝脏、肺、皮肤、脾脏和胰腺等，也发现了IL-22的表达［4］。IL-22在炎性反应过程中，由活化的T 细胞分泌，包括辅助性T 细胞( Th) 1、Th17、Th22，CD8+T细胞，γδT细胞和自然杀伤T 细胞，但其主要来源于Th22、Th1和Th17［5］。

1．2 IL-22 的基因及蛋白结构 人IL-22 基因位于12q15号染色体上，包含5 个内含子和6 个外显子，位于编码干扰素γ 和IL-26的基因附近［6］，全长共5 257 bp，而只有537 个bp 位于开放阅读框中，转录和翻译产生了含179 个氨基酸的蛋白质，其中前33 个氨基酸起信号肽作用，具有3 个潜在的糖基化位点［7］。IL-22的相对分子质量为16 700，其一级结构包含4 个半胱氨酸，形成两个分子内二硫键［8］。其二级结构包含α 螺旋结构，人IL-22与小鼠IL-22的蛋白二维结构有8.80%的相似性［6］。

1．3 IL-22 作用的信号通路 IL-22通过结合异源二聚体跨膜受体复合物，发挥其生物学效应。IL-22受体( IL-22R) 具有两个异二聚体亚基，即IL-10R2和IL-22R1，它 们 都 属 于Ⅱ型 细 胞 因 子 受 体［3］。IL-22R1不表达于免疫细胞中，而是在皮肤、小肠、结肠、肾脏、肝脏和胰腺中高度表达，而IL-10R2则广泛分布于机体多种组织中［9］。在炎性反应过程中，IL-22 与IL-22R1 结合后形成复合体，然后，IL-22/IL-22R1复合体再与IL-10R2结合在一起，以激活下游信号。IL-22的主要信号通路是信号转导与转录激活因子( STAT) 1、STAT3和STAT5，这些信号通路通过诱导酪氨酸激酶1( JAK1;与IL-22R1相互作用)和酪氨酸激酶2( TYK2;与IL-10R2 相互作用) 的磷酸化而被激活［10］。IL-22还可激活p38、细胞外信号调节蛋白激酶( ERK) 和c-Jun氨基末端激酶( JNK)3 条丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) 通路［11］。

2 IL-22 在T2DM 中的作用

抗炎治疗能够改善2 型糖尿病患者的血糖和β细胞功能［12］。IL-22与IL-10的免疫抑制作用不同，在炎性反应中具有明显的相互矛盾的作用［13］。IL-22可诱导IL-11和卵泡抑素等抗炎蛋白的表达，保护机体免受组织损伤，调节炎性反应和自身免疫，同时，IL-22也能诱导促炎细胞因子的表达，如IL-6 和趋化因子，这可能加重炎性疾病的进程［6］。

2．1 IL-22 在T2DM 中的表达 由于不同的种族、诊断标准和疾病进展，关于外周血IL-22在T2DM 患者中表达的水平仍然存在争议。一些研究表明，T2DM患者血Th22和IL-22的水平高于对照组［14-16］。其他两项研究则发现相反的结果［17-18］。而Wang等［19］则发现，T2DM患者外周血IL-22水平与对照组无明显差异。

Zhao 等［14］研究结果显示，与健康对照组相比，健康的肥胖对照组和T2DM 组外周血Th22数量明显增加。T2DM组患者血浆IL-22水平显著高于肥胖对照组及健康对照组。

Gong 等［15］研究证明，与健康对照组相比，患有T2DM、冠状动脉疾病或同时患有两种疾病的患者血清IL-22浓度更高。IL-22能够保护上皮细胞免受溶血磷脂酰胆碱和高糖诱导的损伤，而IL-22R1在高糖及溶血磷脂酰胆碱的作用下表达增加，IL-22 与IL-22R1的结合减弱了IL-22 的保护作用。然而，慢性长期的IL-22过度表达可能导致趋化因子和其他炎性信号的产生，最后导致疾病状况恶化。

Herder 等［16］研究发现，血清IL-22水平与男性、当前吸烟、低高密度脂蛋白-胆固醇、低表皮生长因子受体和较高的白细胞介素-1 受体拮抗剂( IL-1RA) 水平等T2DM及其并发症的危险因素呈正相关，而血浆IL-22的升高并不增加T2DM发病风险。

Shen 等［17］研究发现，与血糖正常者相比，空腹血糖受损者和T2DM 患者血浆IL-22水平明显降低。血浆IL-22水平与体重指数、血糖、血压和甘油三酯等糖尿病危险因素呈负相关，血浆IL-22水平降低可能是空腹血糖受损和T2DM 的潜在诱因，而这可能与IL-22对非受体酪氨酸激酶( JAK) -STAT3 通路的调节作用有关。

2．2 IL-22 对胰岛素抵抗的影响 Wang等［20］研究发现，腹腔注射IL-22可显著改善糖尿病动物模型的糖、脂代谢和胰岛素抵抗。与对照组小鼠相比，IL-22R1缺陷小鼠在喂食高脂饮食1 个月后体重明显增加，并且随后在3 个月内糖耐量异常和胰岛素抵抗加重。

Zhao 等［14］研究发现，在肥胖对照组及T2DM组的血浆中，Th22及其分泌的IL-22 及肿瘤坏死因子α 均升高，IL-22通过JAK-STAT3途径调节β 细胞活性，而慢性活化的JAK-STAT3途径可导致肥胖、外周胰岛素及瘦素抵抗，由此推断外周血慢性高IL-22水平会加重T2DM及其并发症的进展［21］。

2．3 IL-22 对β 细胞的影响 最近的研究表明，IL-22可以改善β 细胞氧化应激及促进β 细胞再生。Hasnain 等［22］实验发现，IL-22下调3 个关键的氧化应激诱导基因: 一氧化氮合酶-2、热休克蛋白90ab1和铁蛋白重链-1，上调抗氧化基因谷胱甘肽过氧化物酶-5、过氧化物氧化还原酶-5、超氧化物歧化酶-2、前列腺素-内过氧化物合酶1 和前列腺素-内过氧化物合酶2、Cyba( cytochrome b-245 alpha chain) ，有效抑制β 细胞中活性氧和亚硝酸盐的产生和积累，减少炎性细胞因子的释放。IL-22可以通过上调超氧化物歧化酶-2 基因和下调一氧化氮合酶-2 基因的表达，降低细胞内O2、H2O2、一氧化氮、氢氧化物和ONNOO 浓度，从而保护β 细胞免受氧化应激，改善胰岛素原的错误折叠，降低血清胰岛素原-胰岛素比率［23］。Hu 等［24-25］研究指出，IL-22通过下调INS-1细胞中的解耦联蛋白2 的表达来恢复线粒体损伤和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，减轻棕榈酸盐诱导的β 细胞氧化应激和内质网应激。

Xuan 等［26］研究发现，当IL-22与IL-22R结合后，TYK2和JAK2被磷酸化，导致STAT3的激活和Reg 基因的上调，Reg蛋白在小鼠和人胰腺β 细胞再生中起着自分泌/旁分泌生长因子的作用，它能上调与细胞周期蛋白D1 基因结合的活化转录因子-2的表达，从而激活信号通路，最终诱导β 细胞再生。Hill等［27］也发现，当非肥胖糖尿病小鼠胰岛细胞与10 ng·ml－1重 组IL-22 体 外 培 养48 h 后，Reg2 和Reg1基因表达分别增加3 倍和4.2 倍，然而，当用高浓度(50 ng·ml－1) 的IL-22孵育该细胞时，Reg 基因的表达显著下调。

Borg 等［28］在非肥胖糖尿病小鼠腹腔内注射重组小鼠IL-22( 200 ng·g－1) 治疗后，没有观察到胰岛面积、血糖控制、β 细胞残留功能、内质网应力、胰岛素或巨噬细胞和嗜中性粒细胞浸润的改善，通过测定非空腹血糖、C 肽和组织学评分，提示并没有延迟糖尿病的发生。

3 IL-22 在T2DM 慢性并发症中的作用

Wang 等［18］研究发现，在糖尿病肾病( DN) 患者和DN 小鼠血清中IL-22水平均显著下降。随着DN的进展，IL-22的表达进一步降低。IL-22治疗后下调肾脏NLRP3/caspase-1/IL-1β通路，显著改善DN 小鼠的肾损伤和肾小球系膜基质扩张，从而减轻代谢综合征，提示IL-22 对DN 有良好的治疗作用。Weber等［29］发现，用重组IL-22结合蛋白阻断IL-22的作用后，可使IL-10、IL-6和肿瘤坏死因子α 的表达减弱，而趋化因子CXCL1的表达增加，以致肝脏和肾脏细菌清除率增加，肾脏损伤减轻，由此发现，IL-22在脓毒性腹膜炎中具有重要的促炎作用，可导致细菌扩散和器官衰竭。刘意和赵林双［30］研究发现，重组IL-22促进DN 发生、发展，而IL-22中和抗体通过抑制肾小管上皮细胞中Snail1信号分子的高表达，减轻微量白蛋白尿，延缓DN 的进展。

Chen 等［31］在实验中发现，与非糖尿病视网膜病变患者和健康对照组相比，增殖性糖尿病视网膜病变患者的IL-22水平显著增加。IL-22诱导单核细胞趋化蛋白-1 的产生，从而参与增殖性糖尿病视网膜病变的发病机制，IL-22还可诱导视网膜色素上皮细胞凋亡并促进血管生成。而Wang等［19］在实验中未观察到IL-22水平在非增殖性糖尿病视网膜病变、非糖尿病视网膜病变及正常葡萄糖耐量3 组中有显著差异。

Avitabile 等［32］在实验中发现，IL-22处理的糖尿病创面从诱导后第4 天开始至诱导后第13 天显著减少。IL-22治疗后诱导STAT3 和ERK 转导通路活化，促进血管内皮生长因子释放，以及高血糖状态下角质形成细胞的增殖和损伤修复，并抑制其分化，最后促进糖尿病创面的愈合。

综上所述，以上的研究结果揭示了IL-22 在T2DM 及其慢性并发症治疗作用的可能分子机制，但IL-22的双重促炎和抗炎性质是开发基于该分子的治疗剂的最大障碍，这仍需要进一步研究及探讨。