吸烟对尿道下裂影响的相关研究进展

陈虹宇 综述 孙发 校审

(贵州医科大学，贵州 贵阳 550004)

尿道下裂是泌尿生殖系统最常见的先天畸形，多见于男性，因腹侧尿道自后向前闭合过程停止所致，常表现为阴茎腹侧屈曲畸形，其可独立发病，也可伴其他泌尿生殖畸形共同发生[1]。尿道下裂的发病率不同[2]，多数国家的发病率逐年上升，但也有部分地区却处于稳定或下降的状态[3]。尿道下裂在我国发病率总体呈升高趋势，约1/250～1/300[4]。目前发现尿道下裂与吸烟有一定的联系，现我国吸烟人数比例过半，且孕妇被动吸烟率>50%[5]，吸烟不仅影响孕妇身体健康，还影响胎儿生长发育[6-7]。部分研究证实吸烟能诱导尿道下裂发生[8-9]，而另一些研究发现吸烟能降低尿道下裂风险[10]。因此吸烟与尿道下裂相关性仍具有争议。根据文献报道，水溶性维生素、性激素、细胞色素基因、吸烟方式及氧化应激反应被认为是吸烟影响尿道下裂的因素，尤其是水溶性维生素与性激素被更广泛的关注[11]。因此，本文根据吸烟对尿道下裂的影响，从以下几方面作一综述。

1 水溶性B族维生素与吸烟所致尿道下裂的相关性论述

水溶性B族维生素被认为是尿道下裂保护物质之一，叶酸作为该类物质的代表，其只能从外界被获取[12]，获取后经一系列转化变成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM是体内生化反应的甲基备用物资，以提供用于蛋白质及DNA的甲基化，参与DNA 的合成过程[13]。当机体出现叶酸缺乏，SAM及DNA的合成受到干扰，影响细胞功能及蛋白质表达，加速机体衰亡。一些研究发现，吸烟能显著影响外周血中叶酸含量[14]，并通过干扰叶酸合成，影响细胞活动及蛋白质表达，导致生殖器外观形态畸形。因此，叶酸作为保护因素可降低尿道下裂疾病的发病风险[11]。但也有文献报道，叶酸含量的缺乏虽与中、后型尿道下裂相关联，但补充叶酸含量并非能在控制疾病发生过程中起主导作用[15]。换言之，补充叶酸并不能完全防止尿道下裂发生。到目前为止，并没有实验独立的将吸烟、叶酸、尿道下裂三者联系在一起，因此其相关性需进一步深入研究。

2 性激素与吸烟所致尿道下裂相关性论述

2.1 雄激素 外生殖器在胚胎时期发育分为两个阶段，非激素依赖期(前期)和激素依赖期(后期)[16]。在激素依赖期，男性外生殖器发育及分化极度依赖体内雄激素(双氢睾酮和睾酮)。雄激素由睾丸间质细胞分泌，能够与雄激素受体(AR)结合，结合后可激活外生殖器内的基因发生转录反应。AR在妊娠期12～14周于阴茎头尿道板上皮细胞、尿道组织及其周围基质内开始表达，妊娠期16～20周达到峰值，通常腹侧比背侧表达含量更高。因此，能够影响雄激素含量或破坏雄激素与受体结合的因素，均会导致尿道下裂的发生。已有文献报道雄激素受体表达数量能影响尿道下裂发生机率[17]，当持续予以孕鼠注射AR拮抗剂后，雄性子鼠出现尿道下裂的数量增多。吸烟作为外环境干扰因素，不仅可影响雄激素受体的表达，还可抑制雄激素的生成及分泌，已有文献对两者进行相关性论述。因此，吸烟可作为尿道下裂的危险因素。

2.2 雌激素 通过预实验结果统计后发现，雌激素能诱导小鼠尿道下裂发生，故初步推断雌激素可作为尿道下裂危险因素之一[18]。有研究报道，母亲长期暴露于己烯雌酚后，所产尿道下裂男婴的例数显著增加[19]。并且一些动物实验也证实了雌激素在泌尿生殖窦、远端尿道以及包皮成形过程中，加速诱导上皮细胞融合，形成尿道下裂[20]。因此，干扰雌激素受体及雌激素作用酶，影响雌激素含量及雌激素与受体结合过程，能降低尿道下裂的风险。雌激素由P450芳香酶(CYP19A1)作用雄烯二酮或睾酮，再进一步转化得到。因此，CYP19A1可诱导尿道下裂发生。但也有文献报道称，一类新型的纯合子基因突变会导致女性新生儿芳香化酶缺乏可能，且在男性患儿的同胞中这种纯合子会诱导尿道下裂[21]。目前已知的两种雌激素受体，二者可相互作用形成雌激素受体复合物(ER复合物)。雌激素与ER复合物结合后转移至细胞核激活相应基因，该基因能在尿道下裂患者的包皮组织中呈现高表达。因此，国外相关文献认为吸烟对尿道下裂发生具有一定的保护作用，原因正是在于吸烟可降低雌激素的含量并影响雌激素受体与雌激素结合能力。然而，吸烟是否能通过干扰CYP19A1的活性影响雌激素含量，有待进一步研究。

3 细胞色素P450c17α基因多态性与吸烟所致尿道下裂的相关性探讨

细胞色素P450c17α基因可编码细胞色素P450c17α酶，该酶可催化一系列反应形成雄烯二酮，后者再进一步整合形成雄激素[22]。该研究还提示细胞色素 P450 c17α基因区域(5’- UTR)中的 CYP17 T-34 C多态性上调了 CYP17转录、翻译活性，进而可引起体内睾酮水平的升高[23]。Sun等通的动物模型研究显示细胞色素 P450 c17α基因通过调控睾酮水平促进外生殖器的发育[24]。因此，细胞色素P450c17α基因在调节性激素的合成及活性变化中均起着重要作用。此外，Fukami 深入研究后发现细胞色素 P450 c17α基因多态性至少与一种生殖器畸形的患病风险高度相关[25]。然而，Park等学者在研究细胞色素P450 c17α基因多态性方面，发现rs743572位点多态性与男性不育无明显相关性[26]，且国内文献关于细胞色素P450c17α基因的研究报道也更多与多囊卵巢综合症、乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜异位症相关[23.27-29]。因此，关于细胞色素P450c17α基因与尿道下裂的相关性，目前尚有争议，其原因可能是受到种族、地理、生活习惯等外在因素影响，或是研究样本基数有限。因此，仍需深入探讨细胞色素P450c17α基因与吸烟引起尿道下裂患病风险的可能性。

4 氧化应激反应与吸烟所致尿道下裂的相关性论述

吸烟作为外环境最常见的干扰因素，可启动氧化应激反应释放ROS。ROS不仅损伤生物膜，还能干扰细胞内氧化磷酸化反应。香烟烟雾产生的过量NO能与超氧阴离子(O2-)发生反应生成强效氧化剂，通过胎盘破坏 DNA的双螺旋结构，影响蛋白质结构、功能，最终诱导尿道下裂发生。丙二醛(MDA)是细胞膜磷脂中不饱和脂肪酸受到ROS攻击后进一步发生脂质过氧化反应的代表产物及最终产物，能诱使细胞膜蛋白发生交联反应，损害结构及功能。机体MDA含量越高，体内过氧化程度也越高且组织损伤越重。同样在抗氧化系统中作为酶性自由基清除剂GSTs，可以催化GSH的巯基与过氧化物发生反应，从而保护DNA及蛋白质。并且，GSTs同功酶可将亲脂性毒性化合物降解后排出体外，达到清除自由基的效果[30]。因此GSTs、MDA及NO可作为氧化应激反应的检测指标。

5 主动吸烟及被动吸烟与其所致尿道下裂的相关性论述

主动吸烟是吸烟者对正在燃烧的香烟进行的吸、停、呼三个步骤。吸入烟雾主要以主流烟雾(MS)为主，即香烟燃烧达900℃所产生富含氧气的偏酸性蒸馏气体，其含有近4000种有害物质及几十种致癌物质。被动吸烟是指不吸烟者吸入吸烟者所产生的环境香烟烟雾，而环境烟雾由侧流烟雾及一部分主流烟雾组成。侧流烟雾(SS)燃烧温度约600 ℃，为缺氧、偏碱性的强还原性气体。所以相对MS而言，SS含有较其更多有害物质及致癌物质[31]，且含量更高。主动吸烟及被动吸烟对尿道下裂的影响，暂无相关实验深入研究。但通过分析二者发生过程不难发现，被动吸烟接受的SS较主动吸烟接受的MS对机体损伤更严重[31]，因此SS诱导尿道下裂的机会也可能更大。

6 总结与讨论

尿道下裂是一个多种因素共同作用的最终结果，其中环境因素最为重要，吸烟又被认为是引发尿道下裂最重要的环境因素，因此，吸烟诱导尿道下裂值得被深入探讨。

关于吸烟与尿道下裂的关系，目前大多数学者普遍认为吸烟是增加尿道下裂的危险因素，尤其是Ⅱ型尿道下裂发生最为普遍[9，32]。吸烟不仅能通过影响雄激素、水溶性维生素诱导尿道下裂发生，还能促使机体启动氧化应激反应致病，而且根据一些研究发现，吸烟与基因多态性致病也有相关。此外，吸烟方式的不同也能造成影响。与之相反，部分学者研究发现，孕妇暴露于吸烟环境，可能会降低尿道下裂的发病风险[13]。这种观点虽与此前研究矛盾，但吸烟的确能降低血清雌激素含量，降低尿道下裂的发生机率，因此这种观点也被部分学者认同。但无论吸烟是否能够引起尿道下裂的发生，目前并无太多权威相关研究予以实验及数据支持，更多的是通过病史询问、临床观察及定期回访，最后进行统计、分析、总结得出文献结论。综上所述，吸烟对尿道下裂的影响具有争议，预期与结果的不符其原因可能在于讨论的过程中，没有明确吸烟是通过改变体内多种物质包括水溶性维生素、性激素、细胞色素基因等的活性及诱导体内氧化应激反应共同作用的最终结果，单一的将吸烟诱导尿道下裂归结于某一种物质的影响，忽略了致病过程与最终总和效应有关。但是，我们将总和影响效应纳入过程分析的同时，也必须对病程中各类影响因素单独列举出来进行研究、分析，再设计相关实验得出数据予以支持，才能更合理的总结吸烟与尿道下裂的关系。