美罗培南联用丙戊酸钠致癫痫的病案分析*

李祚勇，郭春钰

(赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000)

美罗培南属于碳青霉烯类中广谱抗菌药物之一，对多数β内酰胺酶、ESBL酶具有良好的稳定性，是医院重症混合性感染、多重耐药菌感染及产酶菌感染的一线药物[1]。由于美罗培南具有高效、中枢神经毒性低的特点，故美罗培南和丙戊酸钠易被医生误联用在重症患者的抗感染及癫痫的治疗中。本案例拟通过对1例肺部感染合并继发性癫痫患者，分析同时使用美罗培南与VPA时诱发癫痫发作的原因，以期为临床合理用药提供参考。

1 临床资料

1.1病史资料患者,男,25岁,身高170 cm,体重62 kg。于2015年7月作业时不慎触电，当即出现意识丧失、心跳停止，经约40 min心肺复苏后，患者恢复自主心跳，遂收入重症监护室(ICU)治疗。经过8个月左右的积极治疗，患者顺利脱机，但遗留意识障碍及继发癫痫，给予了丙戊酸钠缓释片抗癫痫对症治疗后，除偶有小发作外，总体控制良好。随后于2016年3月10日转入我院康复科进行康复治疗。3月13日患者出现反复发热、咳黄浓痰，当日查头颅及胸部CT示：双肺感染，硬膜下积液增多，脑室受压，经脑外科会诊，于3月14日行左侧硬膜下积液钻孔引流减压术，术后患者仍意识障碍伴反复咳痰、高热，加重6 d，最高体温达39 ℃，痰培养示铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，感染控制欠佳，于3月19日再次转回ICU治疗。诊断：(1)缺血缺氧性脑病继发性癫痫；(2)肺部感染。

1.2治疗经过2016年3月10日，患者从ICU转入康复科治疗，给予了哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g·8 h-1静滴抗感染治疗，布地奈德混悬液1 mg·6 h-1氧气雾化平喘；氨溴索30 mg·6 h-1静滴化痰；肠内营养乳剂1 600 mL·d-1鼻饲营养支持、丙戊酸钠缓释片1 g·d-1口服抗癫痫等对症支持治疗。3月13日患者开始出现反复发热，复查CT提示：双肺感染较前加重，血常规：白细胞计数(WBC)19.6×109·L-1，中性粒细胞比例(N%)91.2%。降钙素原(PCT) :15.8 ng·mL-1，超敏C反应蛋白(hs-CRP):301.03 mg·L-1。同时于3月14日行左侧硬膜下积液钻孔引流减压术，但术后患者仍意识障碍伴反复咳嗽咳痰、高热，加重6 d，最高体温达39 ℃，血象仍很高。3月20日考虑哌拉西林他唑巴坦已治疗10 d，但疗效仍欠佳。鉴于患者病情危重，医生建议家属转ICU治疗。

3月21日，患者家属同意再次转ICU治疗，之前痰培养回报：铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，对左氧氟沙星敏感。故医生加用了左氧氟沙星0.4 g·d-1静滴联合抗感染治疗12 d后，患者体温逐渐恢复正常，4月3日复查血常规；白细胞计数(WBC) 4.8×109·L-1，中性粒细胞比例(N%) 65.6%。降钙素原(PCT) :0.8 ng·mL-1，超敏C反应蛋白(hs-CRP):11.03 mg·L-1。考虑感染、癫痫均控制良好，医生于4月4日停用了所有抗菌药物，其余对症治疗一直持续到7月12日，在此期间患者一直使用VPA抗癫痫治疗，控制平稳，除偶有小幅度的抽搐外，未有大发作情况，且持续时间短，一般4～5 s后即可恢复。但7月14日患者开始出现反复高热，最高达39.4 ℃，当日血常规：白细胞计数(WBC)17.5×109·L-1，中性粒细胞比例(N%)88.6%。故于7月13日上午开始给予了美罗培南1g·6 h-1静滴抗感染治疗。

7月17日，患者体温逐渐开始好转，但突发癫痫发作，不由自主地全身抽搐，且频次较高，有5～6次左右。医生认为与患者自身触电后导致大脑损伤有关，而临床药师会诊后认为与7月14日调整美罗培南后与长期服用的VPA产生的药物相互作用所致，建议医生当天和次日连续监测VPA的血药浓度，如果次日VPA的浓度继续下降，且癫痫发作继续恶化的话，即可证明是美罗培南所致VPA血药浓度降低所致，医生采纳了该建议。

7月18日，患者癫痫发作频次较前增多，有10次之多。临床药师积极参与查找病因，同时收集患者住院期间VPA的血药浓度数据：3月10日：10.6 μg·mL-1、4月3日：72.9 μg·mL-1、5月11日：78.0 μg·mL-1、5月21日：75.3 μg·mL-1、6月10日：77.5 μg·mL-1、7月9日：73.8 μg·mL-1、7月17日：35.5 μg·mL-1、7月18日：4.7 μg·mL-1。通过前后数据比较发现患者7月17、18日两天VPA的血药浓度分别为35.5 μg·mL-1、4.7 μg·mL-1，明显低于平日70 μg·mL-1左右的浓度。临床药师查阅了美罗培南的药品说明书及相关文献，确有较多美罗培南致VPA血药浓度降低记录和文献报道。加之患者突发癫痫与两药并用，存在时间相关性。因此，更加印证了临床药师之前的判断。当天复查血常规回报：白细胞计数(WBC)6.8×109·L-1，中性粒细胞比例(N%)75.6%。降钙素原(PCT) :0.36 ng·mL-1，超敏C反应蛋白(hs-CRP):8.05 mg·L-1。临床药师对患者病情进行评估，认为患者感染已控制，建议暂时停用美罗培南，医生表示赞同，当天予以停用。7月20日(停药3 d)，患者癫痫抽搐幅度、频次均明显减少，监测VPA的血药浓度回升至47.5 μg·mL-1。7月23日(停药6 d)监测患者VPA的血药浓度为57.3 μg·mL-1，已恢复到了50～100 μg·mL-1正常范围。

2 讨 论

2.1患者癫痫加重原因分析本例患者自发生触电以来一直有间断癫痫小发作病史，因一直坚持服用VPA，癫痫控制良好。监测VPA的血药浓度，基本维持在70 μg·mL-1左右，因行左侧硬膜下积液钻孔引流减压术后，患者仍意识障碍伴反复咳痰、高热，加重6天，最高体温达39 ℃，痰培养示铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌生长，感染控制欠佳，加用左氧氟沙星联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗后，感染得以控制。7月13日患者再次反复出现高热，最高达39.4 ℃，血象升高。故于7月13日加用美罗培南抗感染治疗，但患者7月17、18日两天随即出现了癫痫大发作，且频次较多，监测VPA的血药浓度发现分别降至35.5 μg·mL-1、4.7 μg·mL-1，明显低于平日的70 μg·mL-1。临床药师通过对患者用药情况进行排查分析，判断最可能为美罗培南与VPA的药物相互作用所致，导致患者VPA血药浓度在2 d内显著降低，诱导癫痫发作。及时建议医生停用了美罗培南。停用后患者癫痫抽搐幅度、频次明显减少。监测VPA的血药浓度也恢复到了正常范围。继续观察多日，患者未再出现癫痫发作。间接佐证了患者癫痫突发加重的诱因。

临床药师查阅相关文献发现：迄今为止，MEDLINE、PUBMED数据库中共收集约45例该类不良相互作用报道，包括美罗培南[2-6]、亚胺培南、帕尼培南/倍他米隆等，其中，以美罗培南最为多见(34/50)。Spriet I等[7]回顾性分析39例合用美罗培南和VPA的患者，发现所有患者的VPA血药浓度均下降，且在合用24 h内平均降幅达66%。VPA血药浓度可在合用1～7 d内迅速降低，停用美罗培南后3天至2周内缓慢回升[8]。查阅美罗培南和VPA的药品说明书也明确指出：两药并用时可导致VPA在血液中的水平降低，在2 d内减少60%～100%，有时可能引起惊厥或导致癫痫再发。另外，FDA2009年发出药物警示：碳青霉烯类抗菌药物可能降低丙戊酸钠血药浓度，并导致癫痫发作。欧洲药品管理局(EMA)2010年的药品安全性报告明确也指出：碳青霉烯类药品和VPA之间确实存在相互作用，这种相互作用导致VPA血药浓度大约在2 d内降低60%～100%。另外2015版《抗菌药物临床应用指导原则》亦写道：美罗培南联用丙戊酸钠时，可能导致后者血药浓度低于治疗浓度，增加癫痫发作风险，不推荐联合应用。结合本例患者，由于当时医务人员均未考虑到美罗培南和VPA的相互作用禁忌，从而导致诱发癫痫大发作。

2.2美罗培南与VPA的相互作用机制丙戊酸钠口服后97%通过肝脏代谢，50%在尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT)催化下与UDP-葡萄糖醛酸(UDPGA)结合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸(VPA-G)，VPA-G可在胆碱酯酶、β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA，其中，乙酰肽水解酶在VPA-G水解中起关键作用[9]；40%通过线粒体β氧化；10%通过细胞色素P450 代谢[10-11]。代谢产物主要由肾排出，少量随粪便排出。自1997年发现VPA与碳青霉烯类药物存在药物相互作用以来，人们先后采用大鼠动物模型、Caco-2细胞模型、人肝细胞模型等实验来研究碳青霉烯类药物与VPA的相互作用机制，结果表明，碳青霉烯类药物会影响VPA吸收、分布、代谢、排泄等多个环节[12]：吸收环节，通过抑制肠道转运体对VPA的吸收，减少肠道菌群产生β-葡萄糖醛酸酶，从而抑制VPA-G的肠肝循环；代谢环节，通过提高UDPGA的含量，增强UGT 活性，抑制乙酰肽水解酶，最终抑制VPA-G水解为VPA；分布环节，通过抑制Mrps转运体，使VPA从红细胞到血浆的分布减少；排泄环节，通过增高体内VPA-G水平，促进肾脏对VPA-G的清除，进而导致VPA血药浓度显著降低。

总之，对于碳青霉烯类药物与VPA可能的作用机制尚不明了，仍存争议。但可以肯定是，当需对长期服用VPA的患者联合使用碳青霉烯类药物时，应权衡利弊，严密监测VPA血药浓度，以便及时调整VPA或碳青霉烯类药物的剂量，否则尽量避免并用。

3 结 论

美罗培南与丙戊酸钠联合使用,能够引起丙戊酸钠血药浓度显著降低,甚至诱发癫痫发作的风险。临床医生、药师应予以高度重视。为减少药物不良事件的发生，用药过程中需密切监测VPA血药浓度，避免联合应用碳青霉烯类药物。存在治疗矛盾时，应权衡利弊，依据主要治疗问题更换抗癫痫药物或选用其他抗感染药物。如果确实需要使用该类抗菌药物，建议严密监测VPA血药浓度，及时调整VPA或碳青霉烯类药物的剂量。