脑转移瘤进入个体化精准治疗时代

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中山大学肿瘤防治中心神经外科、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心(广东广州 510060)

随着系统性恶性肿瘤诊疗效果的不断提高，脑转移瘤的发病率越来越高。目前，脑转移瘤已经成为成人颅内最为常见的恶性肿瘤之一。肺癌是最常见的原发病灶，其次是乳腺癌、黑色素瘤和肾癌[1]。脑转移瘤通常被认为是恶性肿瘤的“终末期”，预后极差。但是，近年来，得益于化疗和靶向药物巨大进步，越来越多的患者正在考虑脑转移瘤的积极治疗，并取得了较好的治疗效果。

总体来说，目前脑转移瘤的治疗还是以传统治疗为主，包括手术、放疗和化疗。手术治疗具有明确病理和迅速缓解颅内压的优势[2]；最佳适应证为单发病灶，且全身情况良好的患者。但是，随着神经外科手术水平和辅助技术的进步，手术的安全性明显提高；以前无法实施或高风险的手术成为可能；手术适应证也逐渐增加，手术已经成为脑转移瘤综合管理的一个关键环节。目前，手术对象的选择需综合考虑脑转移瘤的特点、原发病灶的性质以及患者家属的期望等。同时，期待更多研究探讨手术在多发脑转移瘤治疗中的作用和时机。

传统的放疗主要包括全脑放疗(WBRT)和立体定向放射治疗(SRS)。近年的研究结果显示WBRT常并发严重的认知功能障碍，其在脑转移瘤中的作用也因此逐渐弱化。而对于1～3个脑转移瘤，单独SRS可以获得和SRS+WBRT一样的效果；同时，手术后SRS替代WBRT，减少了WBRT相关的认知功能损伤[3]。对于多个脑转移瘤，可选择SRS而非过早予以WBRT干预，能有较好的神经保护作用和更高生存质量[4]。因此，根据最新的研究结果，对于全身状况较好及肿瘤总体积较小的多发脑转移瘤患者，可首先考虑SRS治疗。而WBRT目前主要作为脑膜转移后联合靶向治疗的选择。但SRS仍需回答更多的疑惑及问题，如最适合单纯SRS治疗的转移瘤数量、治疗可重复的次数、何种类型的患者联合WBRT治疗更佳、转移瘤直径及病理类型对治疗效果的影响等。此外，对于单发肿瘤、直径2～4 cm，且全身状况较好的患者，既适合SRS，也可考虑手术治疗。目前尚没有明确的证据显示这两种治疗方法对这类患者的治疗差异[5]。

近年来，抗癌药物的最大进展莫过于靶向和免疫治疗。特别是驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展。目前与靶向治疗有关的基因检测主要为表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因和ROS融合基因。随着二代测序技术的迅速发展，新的基因突变位点不断被发现，新一代靶向药物仍在不断研发之中，肺腺癌靶向治疗逐渐步入精准时代。对于EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物已经成为驱动基因阳性的NSCLC的一线治疗方案。但血脑屏障大大降低了其对脑转移瘤的疗效。近年来，新出现的第二代ALK抑制剂，具有更高的血脑屏障通过率。该类靶向药物已经在临床研究中显示出良好的疗效。同时，研究结果提示对于EGFR突变的多发脑转移瘤患者，第三代EGFR-TKI靶向治疗可能是一种较好的治疗方式[6]。

此外，放疗联合靶向治疗脑转移瘤是目前的研究热点。已有研究显示SRS联合靶向治疗，可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率、无进展生存期及总生存期；靶向治疗联合WBRT治疗脑膜转移，明显改善患者的预后[7]。以后需要更多的前瞻性研究探讨靶向治疗联合放疗(WBRT/SRS)治疗脑转移瘤的优化配置：包括两者的先后顺序，放疗的方式和治疗的时机等。

免疫检查点抑制剂对黑色素瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌等显示了较好的疗效。初步的临床研究显示免疫治疗对肾癌来源的脑转移瘤具有较好的疗效。目前，相关前瞻性的临床实验探讨免疫治疗联合放疗对肺癌及肾癌来源的脑转移瘤的疗效[8]。

随着医学技术的发展和人民生活水平的提高，脑转移瘤被认为是“终末期”的理念正在发生改变。在精准医学时代，脑转移治疗模式已发生改变，存在着多种治疗模式的选择。其治疗方案应更加个体化和精准化。脑转移瘤往往涉及多学科、多领域，因此，诊疗方案的制定应注重多个学科协同合作。随着血脑屏障穿透能力更强的药物的发展，靶向治疗和免疫治疗在脑转移瘤中的作用越来越大。今后需要更多的临床研究探讨传统治疗(手术、放疗和化疗)和新兴治疗(靶向治疗和免疫治疗)的优化组合。