益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的应用及研究进展

幽门螺杆菌(Hp)感染是导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌及胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤等多种上消化道疾病的明确病因，与不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板减少症、心脑血管疾病、精神疾病等相关[1]。流行病学调查显示，全球超过50%的人口存在Hp感染，在发展中国家、少数民族和移徙者中感染率较高，其中有症状儿童的感染率约为40%[2-3]。中国幅员辽阔，各地区人群的感染率存在差异，主要与当地环境、经济以及生活习惯等因素相关，自然人群平均感染率为41.5%～72.3%[4]。1994年国际癌症研究机构(IARC)将Hp列为胃癌的Ⅰ类致癌原，据统计，约90%非贲门部胃癌的发生与Hp感染相关[5]，Hp感染是目前预防胃癌最重要的可控危险因素，应作为胃癌的一级预防措施[6]。目前铋剂四联疗法(质子泵抑制剂+铋剂+2种抗生素)已作为中国根除Hp首选治疗方案，然而抗生素耐药和严重胃肠道不良反应所导致的患者依从性差是根除Hp失败的主要原因，根除率低于80%。近年来大量研究发现，益生菌在提高Hp根除率和减少胃肠道不良反应等方面具有一定疗效，为根除Hp治疗开辟出一条崭新的道路。

1 抗生素对胃肠道菌群的影响

保持体内微生物菌群平衡对人体健康起重要作用，根除Hp治疗中抗生素的应用可导致人体内微生态短暂失衡，胃肠道内微生物群落数量、种类、组成发生不同程度改变。抗生素相关胃肠道不良反应的临床表现主要包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口干、口苦、食欲不振等，总发生率约20%[7]，可使患者难以耐受而终止治疗，导致治疗失败；另一方面，抗生素能诱导Hp由杆状菌变成球形菌，导致耐药率增加。

2 益生菌应用指南的现状

2016年Maastricht V/Florence共识指出，益生菌能减轻根除Hp治疗引起的胃肠道不良反应，但能否提高Hp根除率有待进一步研究证实[8]。2017年美国胃肠病学院(ACG)《Hp感染治疗指南》提出，乳杆菌和双歧杆菌可抑制Hp生长，并且能减轻根除治疗引起的不良反应，从而提高患者的服药依从性[9]。2017年中国《第五次全国Hp感染处理共识》指出，目前推荐的根除Hp方案在短期内可使肠道菌群发生改变，在治疗的同时或治疗后补充益生菌，能降低抗菌药物对肠道微生态的影响并减轻胃肠道不良反应[10]。上述指南均提到益生菌能够辅助根除Hp治疗并减轻治疗过程中发生的胃肠道不良反应，但对于益生菌种类的选择及疗程方案没有给出明确的指导建议。

3 益生菌抗Hp的作用机制

胃十二指肠微生物群具有抵抗致病菌的作用，它们可能是对抗Hp定植扩张的天然屏障。因此，可通过摄取益生菌来维持天然微生物稳态，以达到抑制Hp生长和减轻炎性反应的作用。益生菌抗Hp的作用机制如下：(1)益生菌能降低胃黏膜上皮腔侧的Hp定植密度，使其在胃内保持较低水平，从而延缓Hp的生长和胃内定植[11]；(2)益生菌可促进黏蛋白分泌基因表达，增强黏膜屏障及抵御Hp等致病菌的黏附作用[12]；(3)通过与上皮细胞相互作用，调节宿主生物的免疫应答以及抗炎细胞因子的分泌，改善胃体和胃窦的组织炎性反应和活动度[13]；(4)益生菌能分泌广谱抗微生物活性的化合物抑制Hp活性，如细菌-核糖核酸和其他多肽等[14]；(5)益生菌代谢产物(如乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等)能降低胃内pH并抑制Hp尿素酶活性，增强胃酸的抑菌效果[15]。

4 常用益生菌

益生菌是指适量摄取后对宿主健康有益的一类微生物[16]，常见的种类有乳杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌、芽孢杆菌属(蜡状芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌)、非常驻菌属(丁酸梭菌、酪酸梭菌)和酵母菌等。

4.1 乳酸杆菌

已有很多研究分析了乳杆菌在根除Hp和治疗相关不良反应中的作用。一项荟萃分析表明，乳杆菌能够改善Hp根除率，但在治疗相关不良反应方面的效果不佳[17]。然而，近期一项研究表明，含有乳杆菌的补充组中治疗相关不良反应的总发生率较低，提示乳杆菌可以显著减轻与治疗相关的不良反应[18]。

罗伊氏乳杆菌作为近年来研究较多的乳杆菌，在提高Hp根除率及减轻治疗相关不良反应中均有积极作用。研究发现，罗伊氏乳杆菌产生的罗伊氏毒素在0.08～20.48 mmol/L的浓度下能引起显著的Hp生长抑制(P<0.05)，同时可抑制Hp的密度，该研究还证实了罗伊氏菌素能降低Hp致病基因的表达[14]。一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂和对照研究指出，罗伊氏乳杆菌组的Hp根除率提高了9.1%(从65.9%提高至75.0%)，胃肠道不良反应显著减少[19]。另一项基于左氧氟沙星的二线治疗研究指出，罗伊氏乳杆菌可提高Hp根除率，并降低不良反应发生率[20]。

4.2 双歧杆菌

双歧杆菌通常与乳酸杆菌联合用于根除Hp治疗。一项研究分析了双歧杆菌在治疗中的单独应用效果，在标准三联疗法和序贯疗法中添加婴儿双歧杆菌，结果显示Hp根除率从68.9%分别提高至83.0%和90.8%[21]。一项对儿童的随机、双盲、安慰剂和对照研究指出，与标准三联疗法组相比较，联用双歧杆菌加菊粉(一种益生元)治疗组的Hp根除率差异无统计学意义，但能显著降低胃肠道不良反应发生率。该研究提示，双歧杆菌加菊粉治疗并不能对Hp根除率有积极影响，但可以显著减轻不良反应，通过提高患者依从性，间接提高Hp根除率[22]。

4.3 布拉氏酵母菌

布拉氏酵母菌是临床上较常应用的益生菌。一项伊朗的研究证实，布拉氏酵母菌对抑制人胃肠道Hp定植有积极影响[23]。布拉氏酵母菌可表达神经氨酸酶活性选择性的α2，3连接的唾液酸，能够抑制Hp黏附宿主细胞，从而降低Hp密度和感染率[24]。有研究指出，虽然标准三联疗法联合布拉氏酵母菌组的Hp根除率与标准三联疗法组相比较，差异无统计学意义，但前者能显著降低治疗过程中口腔炎、便秘和腹泻的发生率[25]。然而，另一项研究表明，标准三联疗法联合布拉氏酵母菌的Hp根除率显著低于基于左氧氟沙星的三联疗法和序贯疗法，提示基于左氧氟沙星的三联疗法和序贯疗法的疗效更好[26]。

4.4 益生菌复方制剂

一项前瞻性研究表明，益生菌复方制剂联合三联疗法具有更高的Hp根除率，但差异不显著。该研究还指出，14 d益生菌复方制剂联合三联疗法组的不良反应率最高，提示其不能减轻不良反应[12]。另一项研究表明，复方嗜酸乳杆菌片联合铋剂四联疗法不能提高Hp根除率，分析其原因，可能是由于铋剂在酸性环境下沉积于胃黏膜表面，从而影响复方嗜酸乳杆菌在胃内的抗Hp作用，但该研究证实益生菌复方制剂能显著降低不良反应发生率[27]。

有荟萃分析发现，益生菌复方制剂可以提高Hp根除率，减轻不良反应，并阻滞抗生素相关性腹泻的发展，但并不是所有益生菌的混合物均有效[28]。此外，益生菌复方制剂不适用于二线治疗。有研究显示，在二线治疗方案中应用益生菌复方制剂(双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和屎肠球菌)，当患者对抗生素具有耐药性时，益生菌在根除Hp治疗中无效[29]。

4.5 其他益生菌

研究发现克劳氏芽孢杆菌可以减轻治疗相关的不良反应，包括恶心、腹泻和上腹痛，但对于Hp根除率没有影响[30]。丁酸梭菌具有类似的功能，可以减少肠道菌群的交替，从而降低不良反应发生率[31]。

5 需要考虑的其他因素

基于现有研究，很难确定哪种益生菌更适用于根除Hp治疗。有观点认为益生菌复方制剂比单一菌株益生菌更有效，因为前者可以降低抗生素耐药的发生率，并在抑制Hp中起辅助作用[27]。此外，益生菌的最佳剂量仍有较大争议。有报道称，作为辅助治疗的布拉氏酵母菌的剂量范围建议为500～1 000 mg/d，但并没有形成共识[32]。近期研究发现在7 d和14 d三联疗法中，添加嗜酸乳酸杆菌是较好的选择，而布拉氏酵母菌更适用于10 d三联疗法[33]。另一项研究指出，在根除Hp治疗前和治疗后添加益生菌均可提高根除率[18]。然而，对于益生菌的菌株选择、剂量、疗程、添加时机(治疗前、治疗期间、治疗后)等问题仍有待进一步研究证实。此外，抗生素耐药极大影响了Hp根除率，特别是在发展中国家，使用二线治疗或挽救治疗的患者是否可以添加益生菌辅助治疗尚不清楚。

目前关于益生菌不良反应的研究较少。有系统评价指出，益生菌具有显著的不良反应，尤其是乳酸杆菌和酵母菌，其中酵母菌可以增加免疫抑制或患有危及生命疾病的患者不良事件的风险[34]。此外，需关注抗生素耐药性潜在转移的风险。虽然多数文献表明，益生菌在抗生素使用期间非常安全，补充益生菌不会产生额外的不良反应[25,32]，但仍需进一步研究益生菌在根除Hp治疗中的安全性。

6 总结与展望

综上所述，Hp的治疗和管理仍是一个具有挑战性的世界难题。面临的主要挑战可能来自于抗生素的耐药性，抗生素耐药因地区而异，随着Hp耐药率的增加，人们不得不探寻更有效的根除Hp方法。诸多研究证实益生菌在提高Hp根除率和减轻胃肠道不良反应方面具有一定疗效，同时可以提高患者服药依从性，但对于给药时机、疗程、最佳剂量、菌株的选择、安全性等问题仍有待进一步研究证实。随着研究的不断深入，需要设计更多、更严谨的多中心、高质量的临床试验，从中获取最佳方案，更好地探究益生菌在根除Hp治疗中的作用，使人类获益。