《欧洲泌尿生殖放射学会对比剂安全委员会2018年指南》对比剂使用后急性肾损伤部分的解读

陶舒敏 张龙江 吴献华*

欧洲泌尿生殖放射学会对比剂安全委员会（The Contrast Media Safety Committee，CMSC）于2011年制定了对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）指南，并于 2002年和 2014年发表了关于透析病人使用对比剂和使用二甲双胍的糖尿病病人使用对比剂的指南。2018年CMSC更新了2011年指南中的对比剂使用后急性肾损伤（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）的部分内容，主要在PC-AKI的定义、危险因素、二甲双胍在使用对比剂病人中的应用等方面进行修正。本文对其核心内容进行解读，以供读者参考。

1 术语的定义

1.1 PC-AKI 在新版指南中CMSC明确指出采用术语PC-AKI取代CIN[1]。CMSC的第一份指南将CIN定义为“在没有替代病因的情况下，血管内使用对比剂后3 d内发生肾功能受损，血清肌酐（serum creatinine,sCr）增加超过 25%或 0.5 mg/dL（44 μmol/L）”。然而这个前提条件通常难以界定，因此新版指南提出PC-AKI这一通用术语，即如果在血管内给予碘对比剂的48 h内肾功能突然恶化，则可使用该术语，作为相关诊断；同时建议保留对比剂引起的急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）这一术语，用以进一步描述那些对比剂和肾功能恶化之间存在确定因果关系的病例。但在临床实践中，常难以将CI-AKI与PC-AKI区分开，也很少有研究使用设立对照组的方法区别这两种情况。

与CIN的定义类似，PC-AKI通常使用sCr绝对或相对变化来定义。目前CMSC建议PC-AKI（或CI-AKI）使用改善全球肾脏病预后组织（Kidney Dis ease:Improving Global Outcome，KDIGO）AKI分类第一阶段的定义：对比剂使用后48～72 h，sCr增加＞ 0.3 mg/dL（＞26.5 μmol/L）或达到基线水平的 1.5 倍以上[1]（证据水平C，即按照牛津循证医学中心将证据水平进行评估分级。A级，已定的科学证据;B级，科学推论;C级，证据水平低；D级，没有科学证据，基于编写组的共识评级为专家意见建议）。

1.2 静脉内、首次及二次动脉内注射对比剂术语的定义 静脉内注射对比剂是指对比剂通过右心和肺循环或全身毛细血管床循环稀释后到达肾动脉的一类给药方式[1]。指南首次将动脉内对比剂使用方式分为2种类型，即首次肾脏暴露和二次肾脏暴露。首次肾脏暴露经动脉注射对比剂是指对比剂首过期间以相对未稀释的形式到达肾动脉的一种给药方式[2]，这取决于注射部位距肾动脉的距离。最常见的是冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗。二次肾脏暴露经动脉注射对比剂是指对比剂经过肺循环或全身毛细血管床循环稀释后到达肾动脉的一种给药方式[2]，包括下肢血管造影，脑血管造影等。由于动脉注射过程中对比剂回流，小剂量对比剂可以以相对未稀释的形式到达肾脏。

两者在后文的危险因素分级、预防方案、二甲双胍使用等方面均有所不同。总体来说，二次肾脏暴露的动脉内注射对比剂到达肾脏的对比剂浓度及剂量较低，与静脉内注射对比剂情况类似。

2 GFR的估算方程及测定时间

肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）是肾功能的最佳总体指标，但在临床实践中不易测量，因此通常使用sCr作为内源性过滤标记物获得估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。CMSC推荐在成人中常规使用CKDEPI方程如下：

eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=

女性 sCr≤62 μmol/L：144×（sCr/62）-0.329×0.993年龄

女性 sCr＞62 μmol/L：144×（sCr/62）-1.209×0.993年龄

男性 sCr≤80 μmol/L：141×（sCr/80）-0.411×0.993年龄

男性 sCr＞80μmol/L：141×（sCr/80）-1.209×0.993年龄

如果是非洲裔美国人种族，以上所有方程式×1.159。

指南强调，对于肌肉质量异常高或低的人，应谨慎使用基于sCr的方程。也应谨慎对待AKI病人，因为病人需要若干天稳定sCr水平，并且可能无法反映当前的GFR水平。估算儿童的GFR时，因为儿童的血清浓度低于成人，需要通过标准化参考方法测量sCr水平。CMSC推荐儿童常规应用修订的Schwartz方程：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=36.5×身高（cm）/sCr（μmol/L）。

CMSC认为eGFR的计算需选择对比剂暴露前一定时间的最大值。对有急性疾病、已知慢性疾病急性恶化、可能对肾功能有负面影响的任何其他不良事件者或是住院病人，应选择检查前7 d内sCr最大值。如果病人患有肾功能稳定的慢性疾病或有其他疾病，应选择检查前3个月内sCr最大值[1]（证据水平D）。

3PC-AKI的危险因素

3.1 动脉与静脉给药 新版指南中eGFR阈值较之前9.0版本放宽，首次肾脏暴露经动脉注射对比剂病人PC-AKI高风险的eGFR范围从＜45 mL/（min·1.73 m2）更改为＜30 mL/（min·1.73 m2），静脉及二次肾脏暴露经动脉注射对比剂病人PC-AKI风险的eGFR范围从＜60 mL/（min·1.73 m2）更改为＜45 mL/（min·1.73 m2）[1]（证据水平C）。

静脉注射对比剂与PC-AKI间的因果关系存在争议，因为没有前瞻性随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实这种关联。如果没有对照研究，许多因素（如饮食、水化、sCr随时间的生理变异、各种肾毒性风险因素、可能影响肾功能的药物）都无法与对比剂的影响区别开来。有Meta分析[3]纳入13项非随机对照研究，未发现接受静脉注射对比剂的病人AKI发生率增加。最近，一些大规模研究使用倾向评分（propensity score，PS）来评估接受对比增强CT的病人的PC-AKI，其根据受试者基线sCr或eGFR对受试者进行分层[4-5]。这些研究发现无法确定eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）病人是否存在PC-AKI的风险。一些研究[4-5]发现严重肾功能不全[eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]的病人PC-AKI风险增加，但仍有争议。

首次肾脏暴露经动脉注射对比剂后PC-AKI的发病率经常高于静脉给药者，但这仍然存在争议[6-7]。在对冠状动脉造影和/或经皮冠状动脉介入治疗病人的研究中，将对比剂的影响与合并症、导管操作及其他变量的影响完全分开是不可能的，这些混杂因素严重影响了结果的真实性。二次肾脏暴露经动脉注射对比剂并没有比静脉注射对比剂使用有更高的风险。在重症监护病房或者首次肾脏暴露经动脉内注射对比剂的病人中，如果eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2），建议采取预防措施。

3.2 与其他疾病相关的危险因素 肾功能受损是PC-AKI最重要的相关危险因素。许多未设置对照组的Meta分析和系统回顾发现了一些其他可能的临床危险因素，如老年、女性、低体质量指数、心血管疾病及代谢方面危险因素，包括恶性肿瘤、炎症、出血、贫血和高尿酸血症。但在设置对照研究的Meta分析中未证实这些可能的危险因素与PC-AKI的发生有关[3]。由于证据不足，新版指南中未将这些临床危险因素列为危险因素，仅将已知或怀疑为急性肾功能衰竭被确定为危险因素。

3.3 操作相关危险因素 离子型高渗透对比剂的PC-AKI风险增加（证据水平C）。在短时间内（48～72 h）重复注射对比剂会增加PC-AKI的风险（证据水平C）。证据表明对比剂的剂量对PC-AKI影响和给药途径有关。在静脉注射对比剂的病人中，没有足够的证据证明剂量对PC-AKI的发生会产生影响（证据水平C）。但首过肾脏暴露经动脉注射对比剂会增加PC-AKI风险，尤其当使用大剂量对比剂时。对于冠状动脉造影，当动脉内注射对比剂时，对比剂含碘为350 mg/mL时，对比剂碘（g）/绝对eGFR（mL/min）的比值应保持在1.1以下，或对比剂体积（mL）/eGFR[mL/（min·1.73 m2）]在3.0以下[8-9]（证据水平C）。

3.4 肾毒性药物的使用 过去认为肾毒性药物的使用是PC-AKI的危险因素，而新指南并未将其明确列出。一项回顾性队列研究[10]显示，同时使用4种或更多种肾毒性药物可预测经静脉注射对比剂病人的PC-AKI发生风险。但多项RCT和观察性研究的结果相互矛盾，研究均受到了小样本量和异质性的限制。鉴于目前证据不足，新版指南未将其列为危险因素。

4 2型糖尿病病人中二甲双胍的使用与乳酸酸中毒的风险

新指南对二甲双胍在进行对比剂注射病人中的使用条件进行放宽。二甲双胍是2型糖尿病单药治疗的标准药物。对比剂对二甲双胍相关乳酸性酸中毒风险的影响是间接的，因为血管内对比剂给药后AKI发作可能导致二甲双胍积聚。旧指南对二甲双胍的使用较为严格，即对eGFR范围在30～59 mL/（min·1.73 m2）的病人限制使用；对于 eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的病人不建议使用。对于停用二甲双胍的病人，在48 h内测量eGFR，如果肾功能未发生显著变化则重新开始使用二甲双胍。然而最近多项研究和Meta分析[11-13]表明，二甲双胍相关乳酸性酸中毒的风险非常低，可能更多地与基础疾病或合并症相关而不是二甲双胍的使用相关。因此，最新的指南对二甲双胍的使用作出调整，即对于eGFR＞30 mL（min·1.73 m2）且没有 AKI的病人，当接受静脉内或二次肾脏暴露经动脉注射对比剂时，继续正常使用二甲双胍；病人满足以下3个条件之一时，即（a）eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）且接受静脉或二次肾脏暴露经动脉注射对比剂，（b）接受首次肾脏暴露经动脉注射对比剂，（c）患有AKI，病人从对比剂注射前停止使用二甲双胍，在48 h内测量eGFR，如果肾功能未发生显著变化则重新开始使用二甲双胍[1]（证据水平D）。

5 预防方案

新版指南更新了此部分内容，对有PC-AKI风险的病人，推荐使用扩容方案。

5.1 使用盐水与碳酸氢盐的静脉水化 生理盐水（NaCl 0.9%）和碳酸氢钠溶液（5%葡萄糖水溶液中1.4%或154 mmol NaHCO3）是最常用的2种水化溶液。研究表明生理盐水的预防效果与碳酸氢盐静脉注射液的预防效果相当。目前关于最佳水化方案尚未达成共识[14]。大多数研究比较了对比剂使用检查前后不到6 h的碳酸氢盐水化方案与对比剂使用检查前后更长时间（12～24 h）的生理盐水水化方案[15-16]。在所有研究中仅纳入少量的eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）病人，因此研究结果缺乏一定适用性。该指南进一步更新了推荐预防方案，具体如下。

对于静脉或二次肾脏暴露的动脉内对比剂使用的病人：（a）在对比剂使用之前1 h进行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氢盐3 mL/（kg·h）输液；或(b)在对比剂使用之前3～4 h及使用后4～6 h进行0.9%盐水1 mL/（kg·h）输液。对于首次通过肾脏经动脉注射对比剂的病人：（a）在对比剂使用之前1 h进行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氢盐3 mL/（kg·h）输液，及在对比剂使用之后3～4 h进行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氢盐1 mL/（kg·h）输液；或（b）在对比剂使用前3～4 h及使用后4～6 h进行0.9%盐水1 mL/（kg·h）输液[1]（证据水平D）。

5.2 口服补液 口服补液作为静脉注射生理盐水的替代法以预防PC-AKI是难以监测或控制的。一些Meta分析[17-18]发现，与静脉水化相比，口服水化并未引起更高的PC-AKI风险，但研究受到异质性和缺乏严重临床结果的限制。因此不建议将口服补液作为PC-AKI的唯一预防策略[1]（证据水平D）。

5.3 个性化水化方案使用人群 患有严重肾功能不全（CKD V级）或严重心力衰竭（NYHA 3-4级）的病人大量静脉补水可能加剧急性心力衰竭并诱发肺水肿，因此这些病人的水化方案应根据个体化调整水化方案、容量和持续时间（证据水平D）。

5.4 强制利尿在传统水化中的应用 在左心室功能受损病人中，推荐采用控制性盐水水化与强制性高尿流率相结合的方法以维持血容量并避免过度水化，在几项RCT中显示出比传统水化方案更好的预防结果[19-20]。由于强制利尿研究具有不同的群体、干预措施和对照水化方案，无法进行汇总分析，目前没有足够的证据建议使用强制利尿方案。

5.5 预防性药物的使用 很多RCT实验及Meta分析对N-乙酰半胱氨酸（证据水平A）、他汀类药物（证据水平B）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂（证据水平B）、维生素C（证据水平B）等多种药物进行分析，但均无明确证据显示能够降低PCAKI的风险，指南均不建议使用。

5.6 肾脏替代疗法 血液透析或血液滤过可安全地去除碘对比剂。血液滤过已被证明是可行的且耐受良好，但每次只能除去适量对比剂，且需要几次透析或滤过才能去除95%的对比剂。此外，没有证据表明在慢性血液透析病人中进行碘对比剂检查后进行急诊血液透析可以避免PC-AKI的发生风险[21]（证据水平B）。为了避免对比剂使用过量，在使用时可以与预定的血液透析或血液滤过同步。

6 小结

新版指南更新了一些内容，主要包括以下几个方面。第一，PC-AKI已被用作血管内注射对比剂后应用于肾功能恶化的最佳术语。推荐使用KDIGO AKI分类的第一阶段作为用于诊断PC-AKI的标准。第二，近年来大量证据表明真正的CI-AKI风险在过去被夸大了，新版指南对其危险因素适当缩减，包括首次肾脏暴露经动脉注射对比剂的病人危险因素为eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），静脉及二次肾脏暴露经动脉注射对比剂的病人eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）。CMSC仍然认为首次肾脏暴露的经动脉注射对比剂预防eGFR的临界水平需更加严格，并且在任何检查或手术过程中，需要设定动脉内给予对比剂的最大剂量。第三，在进行对比剂注射病人中对二甲双胍的使用条件放宽，现在仅用于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）接受静脉注射对比剂或二次肾脏暴露经动脉注射对比剂的病人，以及所有接受首过肾脏暴露经动脉注射对比剂的病人。第四，停止肾毒性药物的使用对于预防PC-AKI，其价值有限。

总之，新版指南的这些更新对于对比剂使用后急性肾损伤的诊疗有重要意义，值得在医疗实践中遵循、探索和进一步研究。