DCE-MRI及IVIM-DWI在头颈部恶性肿瘤诊疗中的研究进展

范文骏 马林 *

头颈部恶性肿瘤 （head and neck cancer,HNC）是原发于唇、口腔、咽部（包括鼻咽、口咽、下咽）、喉部、鼻腔鼻窦、唾液腺等部位恶性肿瘤的统称，总体发病率占全身恶性肿瘤的5%～10%，在全球恶性肿瘤中发病率居第6位，死亡率居第8位[1]。手术、放疗、化疗为HNC的主要治疗方式，其中放疗（radiation therapy,RT）或放化疗 （chemoradiation therapy,CRT）是目前多数HNC，尤其是局部晚期HNC的首选治疗方式。扩散加权成像（DWI）、动态增强MRI（DCE-MRI）、血氧水平依赖 （BOLD）等功能MRI（fMRI）技术可以从微观层面检测组织内水分子扩散、血流灌注、血氧水平等状态变化的信息，能够先于形态学改变反映活体组织病理生理状态变化情况。近年来，fMRI技术在HNC方面的应用研究逐步增多，其中尤以DCE-MRI和体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI在 HNC 诊疗方面的研究最为深入，两者单独或联合应用于HNC诊疗，如鉴别诊断、早期疗效评估、预后预测、残留或复发判定、唾液腺功能放射性损伤监测等方面均展现出一定的临床应用潜力。

1 技术简介

1.1 DCE-MRIDCE-MRI通过静脉注射小分子顺磁性对比剂（通常为钆对比剂）后，采用快速T1WI序列对兴趣区（ROI）进行连续动态扫描，获得ROI内所有像素点的时间-信号强度曲线 （time to signal intensity curve,TIC），通过直接观察或运用假定的药代动力学模型对TIC进行分析，获取ROI内组织微循环灌注或血流动力学参数。DCE-MRI常用的影像数据分析模式包括定量分析和半定量分析。定量分析多基于假定的药代动力学模型（主要是二室交换模型），在选取合适的动脉输入函数基础上，计算出在分子水平上反映组织微循环灌注信息的定量参数，从而对病灶进行定性诊断。常用定量参数包括：血浆容积分数（vp）、容积转移常数（Ktrans）、血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space，EES）容积分数（ve）、速率常数（kep）等，这些参数与血流量、血管内皮通透性等相关，能间接反映肿瘤组织恶性程度、组织坏死及细胞化程度等信息。半定量分析直接观察分析ROI内的TIC曲线特征，获取反映对比剂流入、流出快慢和多少的定量参数，数据处理过程相对简单。依据ROI内对比剂浓度（信号强度）随时间变化特征，TIC曲线常分为3型：Ⅰ型为流入型，表示持续渐进性强化；Ⅱ型为平台型，为早期快速强化后维持在较高的平台水平；Ⅲ型为流出型，为早期快速强化后又较快减弱。常用的定量参数包括最大增强指数、初始曲线下面积、达峰时间、正性增强积分、最大上升斜率、最大相对信号强化率、流入速率、流出速率等[2-3]。

1.2 IVIM-DWIDWI能够敏感地检测活体组织内水分子扩散运动，其定量指标表观扩散系数（ADC）同时包含组织内水分子扩散和微循环灌注两方面的信息。ADC值的计算主要基于2种模型：单指数模型和双指数模型。单指数模型临床最为常用，通常选取2～3个b值，其中一个b值为0，另外的b值在 200 s/mm2以上，计算公式：Si=S0×e-bi×ADC ，bi为相应的b值，S0为b值为0时DWI的信号强度，Si为相应b值时的DWI的信号强度。采用单指数模型计算所得ADC值为总体ADC值，不能将组织内水分子真实扩散及微循环灌注信息区分开。而双指数模型能够将组织内水分子真实扩散与微循环灌注形成的假性扩散分离，从而更精确地描述组织微观结构及功能的改变，并且能够在无需外源性对比剂的情况下反映组织微循环灌注情况[4]。IVIM模型计算公式为：Si=S0×[（1－f）×e-bi×D＋f×e-bi×D*]，D 为纯扩散系数，表示组织内真实水分子扩散；D*为微循环灌注系数，又称假性扩散系数，表示与微循环灌注相关的扩散系数；f为灌注体积分数，表示微循环灌注在DWI信号衰减中所占的比重，取值范围在0～1之间，与毛细血管结构和血流速率有关。相较单指数模型，IVIM模型需要采用高、中、低多个b值，后处理及计算过程更为复杂，扫描时间更长。b值的数目，尤其是200 s/mm2以下b值的数目选取对于IVIM-DWI数据处理十分重要，但目前尚无统一标准[5]。综合文献报道，b值＜200 s/mm2且不少于4个能更好地反映灌注相关参数。

2 生物学基础

新生血管生成是恶性肿瘤重要生物学行为，对肿瘤的生长和演进至关重要。分化好的肿瘤新生血管结构近似正常组织，分化差的肿瘤新生血管结构迂曲紊乱、排列无序、基底膜连续性中断、血管通透性增高、微血管密度增高，导致相应的血流灌注、血管渗透性、EES体积分数等发生改变，构成了DCE-MRI在HNC应用的生物学基础[2]。同时，多项研究[6-8]显示在头颈部鳞癌病人中，原发肿瘤及转移淋巴结IVIM-DWI 灌注相关参数（f、D*、f×D*）与 DCE-MRI定量及半定量参数（血容量、血流量、正性增强积分、最大上升斜率）表现出良好的相关性，间接表明IVIM-DWI具备评价HNC微循环灌注信息的生物学基础。另一方面，在RT或CRT过程中，恶性肿瘤细胞数目、排列紧密度以及间质体积等均会发生相应改变，引起内部水分子扩散状态的变化，这种病理生理改变也构成了IVIM-DWI评价HNC水分子扩散信息的生物学基础。

3 诊疗应用

3.1 鉴别诊断 DCE-MRI和IVIM-DWI不仅能够有效鉴别头颈部原发肿瘤及颈部淋巴结良恶性，而且能够对不同病理类型的HNC进行区分。DCEMRI研究[9-10]显示定量参数Ktrans、半定量参数iAUC60（注射对比剂60 s后iAUC）、iAUC90（注射对比剂90 s后iAUC）能有效鉴别头颈部鳞癌和未分化癌，其中iAUC90鉴别效能最高。IVIM-DWI研究[11-13]显示，D是鉴别头颈部原发肿瘤及颈部淋巴结良恶性最有价值的参数，敏感度达87%，特异度达80%；D和D*联用鉴别良恶性价值更高，敏感度最高达100%，特异度达94%～100%。Yu等[14]研究显示鼻咽淋巴瘤D值、D*值、f值均明显低于鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC），D*和f联用鉴别诊断准确性最高，敏感度85%，特异度100%。Sumi等[15]应用IVIMDWI和DCE-MRI对良恶性不同、病理类型不同的头颈部肿瘤（包括鳞癌、淋巴瘤、腮腺恶性肿瘤、Warthin’s瘤、多形性腺瘤和神经鞘瘤）进行鉴别，结果显示IVIM-DWI定量参数D、f和DCE-MRI半定量分析获取的TIC曲线类型联用，可有效鉴别肿瘤良恶性（准确度97%）和区分肿瘤病理类型（准确度 89%）。

3.2 判定分期 肿瘤分期与治疗方案制定、预后预测密切相关。基于AJCC第7版分期标准，Lai等[16-17]的研究显示IVIM-DWI、DCE-MRI能够对不同T分期、N分期、临床分期的NPC进行判别，高分期组肿瘤IVIM-DWI各参数值均显著高于低分期组，其中D是判别N分期和临床分期效能最高的参数 [受试者操作特征曲线下面积 （area under curve,AUC）分别为 0.86、0.91]，f是判别 T分期效能最高的参数（AUC=0.90）；高临床分期组（Ⅲ/Ⅳ期）肿瘤 DCEMRI定量参数Ktrans值、kep值均低于低分期组（Ⅰ/Ⅱ期），而 ve值均高于低分期组（Ⅰ/Ⅱ期），Ktrans是判别临床分期效能最高的参数（AUC=0.996）。Huang等[18]的研究显示低分期组（T1/2分期）肿瘤DCE-MRI的最大相对信号强化率和iAUC60均显著低于高分期组（T3/4分期），其中iAUC60是影响T分期的独立变量，判别高低分期组的敏感度、特异度均接近70%。

3.3 早期疗效评估和预后预测 早期的疗效评估以及预后预测对于及时调整治疗方案，实施个体化治疗，提高HNC总体治疗有效率至关重要。有关DCE-MRI的研究[10，19-21]显示治疗前 HNC 原发肿瘤和转移淋巴结Ktrans值是早期疗效评估和预测预后最有价值的参数，治疗前Ktrans值越高，早期治疗反应越显著，预后越好；治疗前Ktrans值越低，早期治疗反应越不明显，预后越差。研究中分析，高Ktrans值表明肿瘤内部血流灌注丰富，血氧含量高，相应的RT和化疗反应更敏感，疗效也更为显著。Shukla-Dave等[22]通过对HNC DCE-MRI影像进行纹理分析后发现，原发肿瘤Ktrans偏度值也可预测预后，原发肿瘤Ktrans偏度值越高，病人无病生存期和总生存期越低（P＜0.05），研究分析高Ktrans偏度值反映肿瘤内部组织不均匀性高，而这种不均匀性多与内部缺氧和坏死相关，故相应的RT、化疗反应敏感性差，预后也更差。除治疗前Ktrans值外，还有研究[19]同时显示治疗前低kep值也提示疗效不佳。Chikui等[20]分别于CRT前、后对口腔癌病人行DCE-MRI检查，认为治疗后ve值和Ktrans值增加提示预后良好。

IVIM-DWI研究显示治疗前D值是HNC早期疗效评估和预后预测最有价值的指标，预测头颈部鳞癌接受CRT后2年局部残留的敏感度达82%，特异度达83%[23-24]，预测下咽癌接受诱导化疗疗效的敏感度、特异度分别为75%、89%[25]，预测NPC接受诱导化疗疗效的敏感度64%～65%，特异度72%～81%[26-27]。其中一项研究[26]还发现，治疗前与治疗后D值的差值评估NPC诱导化疗疗效的敏感度高达94%，特异度接近77%。Hou等[28]联合应用IVIMDWI和DCE-MRI预测NPC病人接受CRT后初期（CRT结束时）、早期（随访6个月）的疗效，分别于治疗前、第1周期诱导化疗后行IVIM-DWI和DCE-MRI检查。结果显示IVIM-DWI扩散相关参数在预测NPC病人接受CRT治疗后初、早期疗效方面的价值明显优于IVIM-DWI和DCE-MRI灌注相关参数，其中治疗前D值是预测NPC病人接受CRT治疗初期疗效的独立变量（P=0.006），疗效预测准确度达74.4%。

3.4 残留或复发判定 治疗失败的HNC病例，尤其是局部晚期HNC约有50%以上表现为局部残留或复发。早期对局部残留/复发和放疗后反应（如纤维化等）进行有效鉴别，对于尽早实施挽救性治疗十分关键。Lai等[29]对53例初诊NPC病人和30例CRT后纤维化（活检病理明确）病人进行IVIM-DWI定量对比分析，结果显示原发肿瘤D值、f值均显著低于CRT后纤维化，D*值则显著高于CRT后纤维化，其中D=1.062×10-3mm2/s为阈值判定CRT后纤维化的敏感度、特异度、准确度均达100%。Mao等[30]对11例局部复发NPC病人和21例CRT后纤维化病人进行了IVIM-DWI定量对比分析，结果显示局部复发病变D值、f值均显著低于CRT后纤维化，但两者D*值无显著差异，D=1.161×10-3mm2/s为阈值时，鉴别局部复发和CRT后纤维化的敏感度、特异度、准确度也均接近100%。Choi等[31]对局部复发和放疗后改变各12例HNC病人进行DCE-MRI半定量分析，结果显示根据TIC曲线类型预测局部复发的敏感度100%、特异度83.3%，局部复发病变TIC曲线多表现为Ⅱ型或Ⅲ型曲线，放疗后改变的TIC曲线多表现为Ⅰ型曲线。

3.5 唾液腺放射性损伤监测 放疗相关不良反应尤其是唾液腺功能损伤引起的口干症会不同程度影响病人生存质量，早期预测唾液腺损伤发展转归情况对于及早采取干预措施和及时调整放疗计划十分重要[32]。Marzi等[33]采用 IVIM-DWI评价 HNC病人RT所致腮腺早期损伤，结果显示RT中程、结束时、治疗后8周的IVIM-DWI各定量参数值较RT前均显著增加，研究分析D值的增加与腺泡萎缩、丢失，腺体内细胞密度减低有关，D*值、f值的增加与炎性反应导致血管扩张，血容量增加有关，证实了IVIM-DWI评价放疗所致腮腺早期损伤的可行性，同时研究中多因素分析结果显示RT前f值是预测腮腺体积萎缩率最有价值的独立变量。Lee等[34]的研究显示HNC病人接受RT后3个月，腮腺DCE-MRI各定量参数值 Ktrans值、ve值、vp值较 RT前均明显增加，研究分析Ktrans值、vp值的增加与炎性反应所致血管扩张、血容量增加和放疗相关血管内皮损伤有关，ve值的增加与腺泡萎缩丢失、EES增加有关，同时研究显示腮腺体积萎缩率与RT前ve值、vp值呈显著负相关，提示RT前DCE-MRI定量参数值预测腮腺损伤的潜能。Zhou等[35]同时应用IVIM-DWI和DCE-MRI评价NPC病人接受RT早期腮腺损伤，结果显示治疗后4周IVIM-DWI各参数值及DCE-MRI半定量参数值（MRE、流入速率、TTP）较RT前均显著增加，其中ADC值、f值、MRE值变化率与腮腺萎缩率明显相关，D*值变化率与MRE值、TTP值的变化率明显相关 （r值分别为0.371、0.396，P＜0.05）， 证实了 IVIM-DWI和 DCEMRI联合应用评价RT相关腮腺损伤的可行性。

4 问题及展望

尽管DCE-MRI和IVIM-DWI单独或联合应用在HNC诊疗方面展现出一定的应用价值，但仍有一些亟待解决的问题阻碍了研究的进一步深入。首先是标准化问题，目前国内外相关研究从扫描设备、采集序列到后处理软件、图像分析方法等均无统一标准，导致各家研究结果参差不一，可比性差，无法形成统一的能够指导临床的共识[36]。其次是便捷性问题，DCE-MRI和IVIM-DWI较常规MR序列原理更为复杂，扫描时间更长，后处理过程更繁琐，影响了进一步临床应用的便捷性。再次是可靠性问题，DCE-MRI和IVIM-DWI定量结果易受多种因素干扰。DCE-MRI药代动力学参数值的准确性很大程度上与信噪比、时间分辨率、动脉输入函数等有关；IVIM-DWI定量参数值的准确性除与b值选取有关外，还受HNC肿瘤部位、ROI选取等的影响，且目前关于DCE-MRI和/或IVIM-DWI在HNC诊疗方面的研究多为单中心小样本研究，结果的可靠性和可重复性仍需进一步验证[37]。

综上，目前DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC诊疗方面的研究仍处在早期阶段，尽管仍存在成像标准不一、便捷性不足、可靠性欠佳等问题，但相关研究结果已展现出一定的临床应用潜力，如D和D*联合可用于鉴别病灶良恶性，治疗前Ktrans值、D值及相应参数值随时间变化率可预测RT或CRT疗效，应用D值可鉴别局部复发和RT或CRT后纤维化等。相信随着影像技术的不断发展、多中心合作的不断深入，结合影像组学研究，DCE-MRI和IVIM-DWI在HNC诊疗方面的应用会更加深入，也会为临床提供更有意义的指导。