MRI在Graves眼病诊治方面的研究进展

段淼 陈钰 张竹花* 金征宇 王怡宁

甲状腺相关性眼病（thyroid associated orbitopathy,TAO）是一种发病机制尚不明确的自身免疫性疾病，约85%的TAO由Graves病引起，故TAO又称 Graves眼病（Graves’ophthalmopathy,GO），但其他甲状腺疾病如桥本氏甲状腺炎和甲状腺功能正常者亦可导致TAO[1]，所以严格意义上讲两者并不完全等同。Graves病一般指弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症，多达50%的Graves病病人在确诊后一年内甚至几十年内发展成GO，是Graves病常见的甲状腺腺外表现和并发症。GO现为成年人发病率最高的眼病之一，也是常见的致盲性眼眶疾病。GO的年发病率达0.02%～0.05%，女性发病率较高，男女比例约为1∶5[2]。GO临床表现主要为不同程度的眼部损害症状，严重者影响视力[3]，若不及时诊断治疗或采用不合适的治疗方法，不利于眼部症状的恢复[4]。因此，临床上及时确诊并采用正确的治疗措施极为重要。

Wiersinga等[5]提出GO最佳治疗方案的选择取决于其活动状态和症状严重程度。GO有2个基本病程阶段，早期活动期和晚期非活动期（稳定期）。活动期眼部淋巴细胞浸润、成纤维细胞活化，微循环改变；非活动期眶内脂肪积聚，眼外肌纤维化。1989年Mouritis等[6]提出将临床活动评分（clinical active score，CAS）作为评估GO活动性的常用临床方法，缺点是过于主观[7]。对于GO症状严重程度，欧洲Graves眼病组（EuropeanGroupofGraves’Orbitopathy，EUGOGO）将其分类为轻度、中度至重度和视力损害。对于轻度活动性疾病和非活动性疾病，采取观察或局部治疗措施就足够了；对于中度至重度和活动性疾病，首选静脉注射糖皮质激素治疗；一旦中度至重度疾病转变为非活动性，通常需要在疾病稳定后进行手术治疗[8]。

影像检查作为GO重要的辅助检查，可以观察眼外肌、视神经及球后脂肪等结构，有助于排除其他眼眶疾病，同时具有评估眼眶软组织和骨结构的优点，可以为手术提供解剖信息，这些都是实验室检查及其他临床检查不具有的特点。特别是MRI能发现GO早期不明显的炎症反应，有助于GO的诊断，可用于评估活动性分期、监测病情以及预测疗效反应，为临床治疗提供决策，其在GO诊治方面应用越来越广泛。现就MRI在GO诊治方面的研究进展做一综述。

1 GO的影像检查方法

1.1 超声（US） US是一种相对简单无辐射的影像检查，可以实现差异化诊断突眼，评估和测量眼外肌，缺点是检查者间存在主观差异。Karhanova等[9]在分析MRI与US测量GO眼外肌厚度的相关性研究中，发现US的准确性随检查者的经验而显著增加，同时由于解剖学关系很难区分上睑提肌和上直肌，US对下直肌显示也欠佳，对眼外肌厚度测量有局限性，不够精确。

1.2 CT CT是一种应用广泛的快速成像技术。它可以显示肌肉厚度并有助于诊断视神经病变，同时对眼眶骨骼结构的显示优势突出，可以为手术提供相应信息依据；缺点是辐射剂量大，因此可重复性差，而且对GO活动性评估的信息很少。尽管有研究[10-11]发现CT上眼眶不同软组织体积或面积的变化可以评估GO活动性，但是受制于CT功能成像不足，这些研究多偏重于解剖结构变化，缺乏对疾病早期病理及功能改变的评估，所以临床应用受限。

1.3 MRIMRI具有无电离辐射、可多方位扫描及多参数成像等优点，可重复检查，空间分辨力及软组织分辨力均较高，对于眼眶解剖结构及软组织显示更加全面、清晰，尤其可以敏感地观察早期软组织病理改变；缺点是检查时间相对较长。与US相比，MRI对眼外肌厚度测量更加准确、全面[9]。MRI具备US和CT成像的大部分优点，而且在评估GO活动性分期方面优势更加突出，可以通过眼眶软组织信号变化反映GO活动性情况，这对于GO的治疗决策有重大意义。而且MRI可以反映治疗效果，在一定程度上可以预测疗效，为临床治疗提供有价值的信息。

2MRI在GO活动性分期中的应用

2.1 T1WIT1WI可以通过多方位成像，观察和测量眼外肌形态和视神经结构等，帮助明确眼外肌受累证据，但对于眼外肌炎性水肿改变不能清晰显示，所以在判断GO活动性方面的应用受限。目前还没有研究证实T1WI序列对评估GO活动性分期有意义。

2.2 T2WI T2WI可以显示软组织的病理变化，对早期病变的病理改变较敏感，主要用于观察眼外肌炎症、水肿及纤维化改变。根据T2信号强度及T2值评估眼外肌的水含量，进而判断GO的活动性分期。Hosten等[12]测量了39例GO病人眼外肌T2值并与正常人对比，发现GO病人眼外肌T2值与疾病活动性相关，T2值越大，信号强度高，表明眼外肌处于急性炎症水肿状态，但是该研究将正常人作为对照组，不能说明GO活动期与非活动期眼外肌T2值之间有无差异。随后Bailey等[13]研究了GO不同时期的眼外肌信号强度的特点，结果发现在活动期时，眼外肌增粗且其T2信号强度增高，T2值增大；而稳定期时，眼外肌增粗，T2信号强度减低，T2值缩小。已有多项研究对GO活动性评估，都对眼外肌T2信号强度与疾病活动性情况进行了相关性分析，同时发现T2序列中脂肪与炎性水肿均呈高信号，可能相互干扰，从而影响对眼外肌炎症位置的判断，诊断准确性欠佳，对球后脂肪炎症的诊断能力也不足。

2.3 T2WI脂肪抑制序列及信号强度比（signal intensity ratio，SIR）方法 常用的脂肪抑制序列包括短时反转恢复（short tau inversion recovery，STIR）序列和化学饱和法。STIR序列优点是对磁场场强依赖性低，缺点是信号抑制选择性低。化学饱和法优点是信号抑制选择性高，适用于多种序列，缺点是对磁场和场强要求高。脂肪抑制序列可以在T2WI上将眼眶内脂肪组织抑制为低信号，避免脂肪产生的化学位移干扰，能更好地显示眼外肌的形态及信号改变，目前是评估GO活动性的主要成像序列，并逐步作为GO检查的常规扫描序列，取代T1WI及T2WI。目前临床及研究中把SIR值（T2WI脂肪抑制序列中眼外肌信号强度与同侧颞肌信号强度之比）作为常用评估指标，这种方法可以使测量结果更加准确客观。

2005年Mayer等[14]回顾性分析21例GO病人STIR序列上眼外肌信号强度最高处的SIR值，并分析横截面积与活动性之间的关系，发现该处眼外肌SIR值及横截面积与CAS呈正相关，得出STIR序列能够为评估GO活动性提供有用信息的结论。2013年Tortora等[15]研究进一步发现STIR序列的SIR值在GO活动期增加，同时也证实SIR与CAS有相关性，且SIR值与CAS值成比例增加，认为相比单独使用CAS，CAS联合STIR序列中眼外肌SIR值可以更敏感地确定疾病的活动期；而且发现内直肌的SIR值在评估GO活动性方面敏感性很高，以2.23为临界值，可以区分CAS＜3或CAS＞3的GO病人。

近年来，有研究者[16]认为眼外肌信号强度与脑白质信号强度的比较，较之与颞肌信号的比较更实用且相对准确，因为在眼眶MR影像中可测量的脑白质区域大于颞肌区域，且脑白质信号比颞肌也更均匀。蔡等[17]用该方法分析眼外肌SIR值与GO活动性之间的关系，发现GO病人的眼外肌SIR值与CAS呈正相关，SIR为1.56时可区分GO的活动期与非活动期。虽然目前没有研究证实眼外肌与脑白质信号强度比较的方法更加优越，但近年研究多采用此方法。

2.4 T1增强脂肪抑制序列 该成像方法是经静脉注射对比剂，缩短组织的T1值，增强对比性，有助于提高观察病变组织学特点的敏感性和特异性，增加诊断准确性。主要采用T1WI脂肪抑制序列，因其具有良好的信噪比、对比剂反应及时间分辨力。与T2WI脂肪抑制序列相比，GO检查采用T1增强脂肪抑制序列可以更加清晰地观察眼外肌炎性反应，特别是较轻的炎症，能更加准确地找到眼外肌炎症最严重的位置。有研究[18]显示T1增强脂肪抑制序列有利于检测GO眼外肌炎症，是由于GO病人眼外肌炎性改变，肌肉内血管增多，在T1增强脂肪抑制序列上增强明显。Tortora等[15]研究还发现T1增强脂肪抑制序列中眼外肌信号强度对于评估GO活动性最为可靠，在1.5 T场强MRI中以信号强度529为界，可判断GO病人处于活动期或稳定期。

2.5 动态增强 MRI（dyanmic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI） DCE-MRI检查中需注入对比剂，扫描后在后处理工作站上标记兴趣区，根据生成的时间-信号强度曲线（time intensity curve，TIC）和血流双室动力学模型[19]分析组织血流灌注和血管通透性，从而对病变进行定位、定量及定性诊断。其评价指标可分为半定量指标和定量指标。

半定量指标是在TIC基础上计算获得，包括达峰时间（time to peak enhancement,Tpeak）、强化率（enhancement ration， ER）、流出率（washout ratio，WR）等，目前多用于评估GO活动性分期。Jiang等[20]通过DCE-MRI以ER、WR和Tpeak为参数分析活动期和非活动期GO眼外肌的变化，发现DCE-MRI可以显示GO中眼外肌的微循环变化，区分GO的活动期和非活动期，并发现以ER 13.50%为临界点，对疾病活动性评估的阳性预测值可达94.44%。吴等[21]以早期强化系数（early enhancement coefficient，EEC）、峰值强化系数（maximum enhancement coefficient,Emax）和清除系数（wash-out coefficient,WC）为参数评估GO病程，结果发现DCI-MRI中眼外肌相关参数（EEC、Emax、WC5min）能反映 GO 病人的疾病活动情况，可作为GO活动性分期的有效指标。

定量指标是通过血流动力学模型计算得出，包括容积转移常数（volume transfer constant，Ktrans）、速率常数（rate constant，kep）和血管外细胞外容积分数（extravascular extracellular space volume fraction，ve）。霍等[22]回顾性分析慢性期TAO眼外肌受累的DCE-MRI特点，发现Ktrans值可以用来评价眼外肌的微循环状态。

2.6 T2mapping T2mapping是测量组织T2值的一种MR定量技术。该技术利用多回波序列扫描，采集多个不同时间点的TE，获得一组T2WI影像，再由计算机系统自动生成一个由组织体素T2值组成的T2mapping图。在该图中勾画兴趣区，就可以得到兴趣区内组织的T2值，以此反映组织水成分含量。同时T2mapping可以切换成伪彩图，视觉观察更直观。该方法简单、客观、准确，因此逐渐应用于多种疾病。

2017年侯等[23]利用T2mapping技术测量眼外肌T2值，并分析与GO活动性之间的相关性，发现GO病人的T2值与CAS呈正相关，认为CAS主要与眼眶表面炎性症状有关，而T2值可以反映眶内组织炎症；CAS联合T2mapping可以提高GO活动性检测的敏感度。陈等[24]研究发现利用T2mapping技术测得的GO病人每侧眼眶的每条眼外肌T2值都不同，因此认为每条眼外肌都可能处于不同的病理阶段，这对于GO的临床诊断和分期具有重要意义；而且提出当眼外肌T2值≥116.5 ms时，可以准确判断GO处于活动期。但不同研究中的T2值也不尽相同，这可能是由于扫描设备及参数的不同所致。

2.7 扩散加权成像（DWI） DWI是通过观察组织间水分子的随机运动及扩散情况，并根据组织信号强度变化测量表观扩散系数（ADC），以此来反映组织的微血管灌注，可以提高显示病变的敏感性。DWI已经应用于GO的相关研究。

DWI最常采用平面回波成像序列。Politi等[25]利用平面回波DWI比较GO病人和正常人的眼外肌标准化的表观扩散系数（n-ADC）值，发现GO组眼外肌的n-ADC值高于正常对照组，并与CAS显著相关，但在活动性和非活动性疾病病人中ADC值没有显著差异，间接指出n-ADC值可能是GO病人眼外肌病变活动性和严重性的客观评价指标。但是，该研究也发现影像质量欠佳。Hiwatashi等[26]同样报道采用平面回波成像的影像伪影较重，有时难以评估眼眶内结构。

与平面回波技术相比，非平面回波技术的优势在于其影像中气-骨敏感性假象和扭曲较少。Lingam等[27]获得GO活动期病人的眼外肌信号强度及SIR值，并与非平面回波技术获得的ADC值进行相关分析，结果发现ADC值与传统SIR法检测活动性GO及监测其治疗反应有较好的相关性和观察者间一致性，认为非平面回波DWI中的ADC值可以定量评估GO活动性。

与平面回波DWI相比，三维快速场回波（threedimensional fast field echo，3DTFE）成像可以生成具有更高空间分辨力和更少磁化率伪影的影像。Hiwatashi等[26]在基于3DTFE的DWI影像上观察眼外肌的扩散性，并分析GO的活动性，结果发现DWI中ADC值与GO的CAS无相关性，因此其临床实用性仍然不确定；基于3DTFE技术的DWI可能受限于磁场的不均匀性，因此研究也提出使用扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可能有助于分析ADC值与GO活动性间的关系，为未来研究提供了一定方向。

3MRI在GO疗效预测中的应用

3.1 脂肪抑制序列及SIR方法 Higashiyama等[28]研究眼外肌信号强度、眼外肌体积与甲泼尼龙脉冲治疗GO的疗效之间的相互关系，发现GO病人眼外肌的炎症在治疗后也可以持续存在，而治疗后眼外肌SIR值高表明GO有恶化的风险，治疗前后眼外肌SIR差值与眼外肌体积变化呈正相关，因此认为STIR序列中的SIR值可能是评估糖皮质激素治疗眼外肌炎症疗效的有效指标。Tomás等[29]利用STIR序列和SIR值评估曲安奈德治疗GO疗效时也得出上述相似结果。王等[30]研究STIR序列中不同眼外肌SIR的特点与GO病人糖皮质激素脉冲治疗疗效之间相关性，发现GO病人治疗前采用MRI评估眼眶，对于眼外肌厚度及SIR值均增高的病人，在没有激素治疗禁忌证的前提下建议首选糖皮质激素治疗；而对于SIR值不高，以眼球内侧脂肪厚度增加为主的病人，糖皮质激素治疗获益不明显。

3.2 T2mapping及DWI 姜等[31]采用T2mapping技术分析各眼外肌T2值的差异及不同疗效病人最大T2（maximum T2，maxT2）值的差异与 GO 免疫抑制疗效相关性，结果显示有效组治疗前maxT2大于无效组，治疗后maxT2显著降低，且治疗效果越好，maxT2变化值越大，因此T2mapping技术对于评估GO免疫抑制疗效有应用价值。Lingam等[27]发现利用非平面回波DWI测得的ADC值可作为GO监测病情疗效的一个补充。

4 小结

在评估GO活动性分期方面，T2WI脂肪抑制序列中眼外肌SIR值的方法相对简单、成熟，可以用于绝大部分GO活动性的初步评估。增强T1WI脂肪抑制对于评估眼外肌早期或者较轻的炎症有一定帮助；DCE-MRI可以通过多参数的半定量及定量分析，提高判断GO活动性分期的准确性，所以尽管这两种检查时间相对长，需要使用对比剂，相关参数定量分析缺乏实验数据基础，但是增强T1WI脂肪抑制及DCE-MRI仍可以作为进一步准确评估GO活动性的检查方法。T2mapping和DWI作为新的评估GO活动性的眼眶MRI方法，受不同设备和扫描参数影响，尚未形成相对统一的定量诊断标准，可作为实验性检查方法进一步研究。

在预测GO疗效方面，采用脂肪抑制序列的SIR值的方法相对成熟，GO病人眼外肌SIR值能够在一定程度上预测疗效，从而为临床治疗方案提供有价值的信息，但是目前还不能准确定量分析，仍需更进一步研究。采用T2mapping及DWI预测GO疗效反应的研究能够获得有价值的结果，未来可以考虑将不同的评估方法联合应用进行研究，是否能够更加精准地预测疗效。

眼眶MRI不仅可以判断GO活动性分期，还可以一定程度上预测疗效，为临床治疗决策提供重要的参考指标，因此值得在临床上推广。尽管目前缺少关于不同MRI成像技术对GO活动性分期的评估能力差异的研究，或联合评估的研究，也尚未形成精准而全面统一定量评估标准，尤其在预测疗效方面，目前缺少大量实验研究的数据基础，但这也说明，MRI在GO的应用研究方面，具有很大的研究空间及应用潜能。总之，MRI有望在GO诊治方面发挥更为重要的作用，能够更加广泛而实际地应用于临床。