DWI技术在肝外胆管细胞癌诊断、分期和疗效评估中的研究进展

牛雅欣 刘爱连* 李烨

肝外胆管细胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma,EHCC）通常是指发生于肝门区左右肝管至壶腹部的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的75%，以胆囊管与肝总管汇合点为界分为肝门部胆管癌和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，DCCA）。EHCC 中60%～70%发生于肝门部，其余累及胆总管远端[1]。原发性硬化性胆管炎、胆管结石、病毒性肝炎、肝硬化等是EHCC的常见危险因素。胆道梗阻是EHCC最常见的症状[2]，当出现腹痛和消瘦症状时提示胆管细胞癌晚期。CA199是检测胆管细胞癌较有价值的肿瘤标志物[3]。目前，MRI和磁共振胆胰管成像（MRCP）已成为胆管疾病的首选检查方法。扩散加权成像（DWI）及其衍生序列如体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion imaging，IVIM）、扩散张量成像（DTI）、扩散峰度成像（DKI）等可以反映生物的水分子扩散情况，从而提取出定性和定量信息，有利于正常组织与异常结构的鉴别。

1DWI技术简介

1.1 DWIDWI是利用表观扩散系数（ADC）值来反映组织中水分子扩散速度的一种MR功能成像方法。小视野DWI在不增加扫描时间前提下，弥补了DWI空间分辨力低的缺陷，可降低磁敏感伪影，提高小病灶的检出率，主要应用于胆囊等体积较小、结构较为精细的器官组织。

1.2 IVIM 1986年Le提出了IVIM成像的概念，其典型的双指数模型既描述信号的衰减，同时也反映了微循环灌注产生的作用[4]。

1.3 DTI 组织中水分子除了扩散运动外，还有方向的改变，DTI可以间接测量结构的方向和各向异性的扩散程度[5]，常用参数为各向异性分数（FA），代表水分子的各向异性在整体扩散中所占的比例。

1.4 DKIDKI利用扩散张量及峰度张量描述水分子扩散受限程度和不均质性，主要用峰度来表示真实水分子扩散位移与高斯运动的偏差[6]。常用参数有平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）和平均扩散率（mean diffusion，MD）。MK值是DKI中最有价值的参数，主要反映组织微结构复杂、不均的程度，与肿瘤细胞内的异型性、核多形性以及新生血管的数量成正比。

2DWI在EHCC中的应用

2.1 DWI

2.1.1 EHCC的诊断及鉴别诊断 利用DWI可以了解病变组织生理与病理的改变，根据ADC值可对病变及组织扩散进行量化。Fattach等[7]研究发现DWI对肝门部胆管癌的诊断效能优于其他序列，且胆管癌的ADC值[（1.042±0.221）×10-3mm2/s]明显低于肝实质[（1.362±0.187）×10-3mm2/s]。良恶性病变在DWI上表现不同，恶性肿瘤组织细胞排列紧密，细胞外间隙减小，水分子运动受限，在DWI上多呈高信号；反之，良性病灶呈低信号。有研究[8]表明ADC值可以为良恶性病变的鉴别提供有效信息。肝门部有多种良性与肿瘤性病变，均可引起胆管狭窄。特别是炎性病变可能与恶性肿瘤引起的病变具有相同的影像特征，最常见的是IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）[9]。目前关于两者的鉴别研究较少，Tabata等[10]利用 CT、MRI、内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和MRCP比较了IgG4-SC与肝门部胆管癌在是否伴有胰腺肿大、胆管狭窄的长度、胆管壁的厚度等方面的不同，发现IgG4-SC常伴有胰腺肿大，低位胆管狭窄和节段性或长段狭窄伴狭窄前胆管扩张在IgG4-SC中也更常见。而两者胆管狭窄的长度无差异。无狭窄胆管壁增厚在IgG4-SC中更常见，非狭窄区胆管壁增厚＞0.8 mm时高度提示IgG4-SC。

何等[11]通过对25例DCCA病人的DWI和MRCP诊断效能对比发现，DWI对DCCA的诊断符合率高于MRCP（分别为93.85%和80%）。DCCA是较常见的壶腹周围癌，较胰头癌少见，但两者常难以区分[12]。党等[13]研究发现ADC值有助于鉴别胰头癌与DCCA，胰头癌的ADC值明显高于DCCA，可能是组织来源不同所致。由于各项研究的扫描参数不同，ADC值在正常组织、良性和恶性病变中没有明确的分界标准。当b值较高时，微循环灌注接近于0，ADC值较稳定，影像噪声也会下降，所以在临床上应合理选择b值。Cui等[14]研究表明，肿瘤的信噪比（SNR）和肿瘤与正常肝脏的对比噪声比（CNR）随b值升高而下降，而肿瘤的信号强度比（signal intensity ratio，SIR）逐渐升高，诊断EHCC的较佳b值为800 s/mm2。在此b值基础上，鉴别肝外胆管良恶性病变的最佳ADC 诊断阈值为（1．19±0.28）mm2/s。

2.1.2 EHCC的分期 临床上外科医生要根据胆管癌的分期确定手术范围，一般沿用美国癌症联合委员会(AJCC)对EHCC的TNM分期标准。有研究[15]表明ADC值能在一定程度上预测肿瘤的分化程度。金等[16]利用DWI评估DCCA分化程度，发现DCCA在DWI上呈稍高信号和高信号，不同组之间的ADC值有差异，且随着分化程度降低而逐渐减小。杜[17]对55例EHCC病人的影像进行研究，按照病变部位、形态、浸润范围、邻近组织及血管进行T分期，并与术后病理对照，结果发现DWI对T分期的诊断准确度为80.0%，并发现动态增强MRI联合DWI可以将T分期的准确度提高至96.36%。

2.1.3 EHCC转移淋巴结与非转移性淋巴结的区分 除了肿瘤病变能引起淋巴结肿大，炎症等良性病变也可以引起淋巴结增大。MRI对于淋巴结转移检测准确度不高，可能会低估近端肿瘤的侵犯范围，容易漏诊隐匿性病灶，使得已发生淋巴结转移的胆管细胞癌病人接受不必要的剖腹探查手术。相对而言，DWI更易判断恶性肿瘤转移灶，尤其是小淋巴结的转移[11]。淋巴结受到肿瘤的侵犯，正常的细胞被癌细胞取代，细胞结构紧密，水分子扩散能力降低，在DWI上表现为高信号，因此转移淋巴结的ADC值小于非转移淋巴结[18]。

第8版AJCC分期中，将沿肝门、胆囊管、胆总管、肝动脉、门静脉及胰十二指肠后方分布的淋巴结定义为肝门部胆管癌区域淋巴结；将胆总管、肝动脉、胰十二指肠前后方及肠系膜上动脉右侧分布的淋巴结定义为DCCA区域淋巴结。肝门部胆管癌的最佳治疗方法是手术切除，但病人5年生存率较低，仅为20%～45%[19]。有研究[20]表明肝门部胆管癌阴性淋巴结病人较阳性者的预后要好。第7版AJCC分期建议至少检测15个淋巴结，但存在争议，尚有待进一步验证。有研究者[21-22]发现阴性淋巴结数目的评估是肝门部胆管癌病人肿瘤特异性独立预后因素，当阴性淋巴结个数>17时，病人的3年生存率由38.0%上升至51.2%。另有研究者[23]报道DCCA以广泛转移为主，而局部复发、转移是肝门部胆管癌的特点，因而局部控制对肝门部胆管癌病人的预后更有影响，而阳性淋巴结是判断DCCA病人预后的关键因素。Promsorn等[24]报道，非转移性淋巴结直径较转移性淋巴结小，但转移性淋巴结与非转移性淋巴结ADC值并无差异，因此仅测量ADC值来鉴别转移性巴结与非转移性淋巴结意义并不大。Holzapfel等[25]研究发现，胆管细胞癌转移性淋巴结的ADC值明显低于非转移性淋巴结，ADC值为1.25×10-3mm2/s时，敏感度为83.3%，特异度为92.8%。总之，ADC值鉴别淋巴结性质的价值还有待进一步考证。

2.1.4 EHCC的疗效评估及监测 对于不能实行根治术的EHCC病人，临床上一般会采取放化疗治疗。DWI可以在活体上监测水分子的扩散，再利用病灶的生理病理变化评估肿瘤的疗效并进行监测。在治疗前由于肿瘤细胞密度增加，ADC值显著降低；放化疗后，由于肿瘤细胞的坏死、水肿，细胞外容积扩大，ADC值会上升；若复发，ADC值将会再次下降[26]。尽管DWI评估肿瘤疗效已应用于多个器官[27]，但胆管细胞癌相关研究较少，精确的ADC值分析有待进一步研究。

2.2 DWI联合其他序列 DWI分辨力较低，常规MRI序列有助于了解解剖位置，因此DWI与常规MRI联合应用可以提高病变的检出率。Park等[28]研究发现增强MRI联合DWI可以提高术前肝门部胆管癌对胆管及肝脏损害程度的敏感性。有研究者[29]提出DWI联合MRCP可以提高胆道疾病的诊断准确性；但也有研究[30]发现两者联合并不能提高对EHCC的诊断效能。还有研究[31]表明DWI联合动态增强MRI可以提高EHCC术前T分期的准确率。Tsai等[32]报道DWI对胆管结石和良性扩张的诊断没有差异性，联合常规序列（MRCP、T2WI）可以提高诊断准确性和敏感性，尤其是对恶性扩张。高分辨力DWI应用于胆管的报道较少，Kang等[33]研究表明高分辨力DWI联合MRCP可以提高胆道解剖评估的准确性。

2.3 DWI衍生技术 目前DTI尚未应用于EHCC的研究。DKI由于其参数差异大，尚未形成标准，故在腹部应用较少。有研究[34]表明，MK值可以间接反映EHCC分化程度，随着EHCC分化程度降低，恶性程度越高；MK值越高，亦即肿瘤组织的细胞异型性、核多形性越明显，新生血管越丰富，组织的不均质性越明显。肿瘤微观改变早于大体形态改变，DKI技术可在活体上评价肿瘤的分化程度，早期发现病灶，早期诊断和治疗，对临床具有一定指导意义，今后尚需进一步研究DKI的诊断价值。IVIM能准确描述组织的扩散和微循环灌注。崔等[35]研究35例EHCC病人，其中高分化（Ⅰ级）9例、中分化（Ⅱ级）13例和低分化（Ⅲ级）11例，分别测量其ADC值、真性扩散系数（D）值、灌注分数（f）值和假性扩散系数（D*）值，结果显示不同病理分级组间D*值差异无统计学意义，ADC值、D值和f值均与病理分级呈负相关，其差异有统计学意义。

3 局限性及应用前景

DWI易受生理运动影响，b值越高，分辨率就会越低，影响影像质量。虽然以水分子扩散情况来评价病灶良恶性，但对于体积较小的肿瘤无法预测。由于缺少b值标准，加之伪影使评价胆道疾病还处于初级阶段。此外，DWI与病理表现的相关性还需进一步明确。然而，DWI及其衍生序列可以补充MRCP来获取形态学信息，提供病理过程中细胞变化的额外信息，可以提高对EHCC的诊断、鉴别诊断以及病理分期预测的准确性，进一步为治疗提供方案，并且有助于临床监测及疗效评估。相信随着MR技术的发展和完善，DWI等技术或许可以替代有创性检查方法。近年来，人工智能成为医学领域的研究热点，有望将DWI及衍生技术与人工智能相结合，发挥其在临床上的重要作用。