抗结核药物性肝损伤152例临床分析和处理体会

邱艳春

药物性肝损伤是临床上较为常见的药物不良反应。由于抗结核治疗的药物毒性相对较高、用药时间长、药物使用剂量大等特点，是导致药物性肝炎的主要原因，也是抗结核药物最常见的不良反应之一，近年来的发生率越来越高[1]。本研究对我院感染科2017年1月至2018年3月诊断的152例肺结核患者在抗结核治疗中出现的肝损伤的临床病历资料进行回顾性分析，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

全选我院感染科2017年1月至2018年3月收治的肺结核抗痨治疗导致药物性肝损害患者152例，作为研究对象；主要查阅患者住院和门诊病历，并对患者的既往病史、用药史、临床症状、血常规、肝功能等检查项目的信息进行收集整理。其中男性89例，女性63例；年龄16～76岁，平均(47.3±6.2)岁；体质量37～82 kg，平均(56.4±5.3) kg。本院抗结核治疗过程中出现肝损伤103例，外院转入49例；抗结核治疗时间0.5～3个月，平均(1.6±0.7)月。长期饮酒者24例，少量饮酒者51例；有慢性乙肝病史25例，糖尿病12例。

二、病例选择

(1)纳入标准：明确诊断为肺结核，给予常规剂量抗结核治疗；治疗前无明显肝功能异常，治疗1～12周内出现的肝损伤表现；初起症状可能有皮疹、瘙痒、发热等表现，逐渐出现肝细胞损害的肝酶异常和胆汁淤积等症状。丙氨酸转氨酶(ALT)2～5×ULN，总胆红素(TBil)正常为轻度肝损伤；ALT 5～10×ULN和/或ALT 2～5×ULN、TBil 2～5×ULN，为中度肝损伤；ALT和TBil均>5×ULN，为重度肝损伤[2]。(2)排除标准：病毒性肝炎急性期，肝胆系统其他疾病，其他明确因素导致的肝功能损害；不能配合治疗，失访病例等。

三、研究方法

(一)肺结核治疗方案 在152例患者中，134例为2HRZE/4HR治疗方案的常规剂量，为异烟肼(H)0.3 g/d，利福平(R)0.45 g/d，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。18例为9HLE治疗方案的常规剂量，为异烟肼(H)0.3 g/d，利福喷丁(L)0.6 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。

(二)肝损伤的临床表现 在152例患者中，恶心、呕吐、上腹部胀痛、食欲减退122例，乏力109例，黄疸25例，皮疹、瘙痒21例，发热14例；无明显症状24例。

(三)肝损伤的处理 1.加强监测：给予抗结核治疗期间，密切观察患者的病情变化，特别是消化道和皮肤黏膜等症状，做好肝功能和血尿常规等监测[3]。在抗结核治疗前3个月中，每2周检测肝功能和血尿常规1次，以后每月检测1次；如果患者出现右上腹不适、消化道症状和黄疸表现等疑似肝损伤时，则每周检测1次。2.合理治疗：但确定患者为抗结核药物性肝损伤时，立即进行肝损伤程度的评估，并根据评估结果给予相应的处理。使用丹参等中药制剂，改善肝脏微循环；还原型谷胱甘肽和甘草酸二铵等药物，保护肝功能；苦黄和茵栀黄等利胆祛黄，必要时给予新鲜血浆或白蛋白支持治疗。ALT<3×ULN，无明显症状者密切观察和保肝治疗，酌情停用肝损伤发生频率高的药物；ALT>3×ULN和/或TBil>2×ULN时，停用肝损伤发生频率高的药物；ALT>5×ULN,或ALT>3×ULN伴有明显临床症状，或总胆红素>3×ULN时，立即停用所有的抗结核药物，积极保肝治疗和密切观察。74例轻度肝损伤患者，停用吡嗪酰胺，将利福平更换为对肝损伤较小的利福喷丁，或者使用左氧氟沙星代替治疗；当ALT降至2×ULN以下时，可重新加用利福平，不合用乙胺丁醇，3～7天后加用异烟肼。3.密切随访：经调整或停止使用抗结核药物和护肝治疗后，每周复查1次肝功能，肝功能正常后每2周检查1次，定期门诊随诊。

结 果

一、肝损伤的临床特征分析

(一)肝损伤发生年龄分析 在152例肝损伤患者中，年龄<18岁者21例，占13.8%；年龄18～60岁者49例，占32.2%；>61岁者82例，占53.2%。

(二)肝损伤发生时间分析 在152例肝损伤患者中，44例(28.9%)在抗结核治疗2周内发生，2～4周内46例(30.2%)，5～6周38例(25.0%)，>6周24例(15.8%)。

(三)合并症的分析 在152例肝损伤患者中，合并慢性乙型肝炎感染25例(16.4%)，糖尿病12例(7.89%)，心脑血管疾病10例(6.58%)，风湿性疾病7例(4.67%)，恶性肿瘤5例(3.33%)，甲亢2例(1.32%)，其他4例(2.63%)。

(四)不同类型肺结核的相关性 在152例肝损伤患者中，原发综合征4例(2.63%)，血行播散型85例(55.9%)，浸润型14例(9.21%)，结核性胸膜炎21例(13.8%)，肺外结核28例(18.4%)。

(五)肝功能恢复情况 71例轻度肝损伤患者均得到良好恢复，45例在2周内恢复正常，18例在4周恢复正常，11例在8周内恢复正常。在78例中-重度肝损伤患者中，77例患者在停用抗结核药物和积极保肝治疗后，于8周内逐渐恢复；1例因严重肝损伤致肝功能衰竭死亡。

讨 论

肝脏是人体代谢的主要场所，抗结核药物在治疗的同时会对肝脏产生直接的刺激和损害，特别是在多种药物联合使用的情况下，明显增加对肝脏的损害。如利福平代谢会产生大量的毒性产物，通过变态反应和脂质过氧化反应，影响肝细胞的代谢功能，使肝细胞发生变性坏死，逐渐发生肝损伤。到目前为止对于肺结核患者最有效的治疗方法是抗结核治疗，但是药物性肝损伤是不可避免的医学难题，不仅会影响抗结核治疗的方案和进程，还会因为计划外的更改药物或停药[4]；还可能导致耐药菌株的出现，极少数患者可能会因肝功能衰竭而影响患者的生命安全。

老年患者因为年龄的增长，生理机能逐渐下降，常合并较多的心脑血管疾病和糖尿病慢性疾病，肝肾清除率逐渐下降，导致药物性肝损伤的发生率较高[5]。青少年处于身心发展阶段，机体免疫力和耐受力较差，联合使用抗结核药物时易导致肝损伤的发生。在本研究中，青少年和老年人的抗结核药物性肝损伤的发生率为67.8%，明显高于18～60岁年龄组的青壮年。因此，对于行抗结核治疗的老年人和少年儿童要加强药物适应证的选择和病情监测，选用对肝脏毒性相对较小的药物，及早发现和处理药物性肝损伤，将药物的不良反应降到最低。

药物对器官及组织的直接损害或刺激将会导致毒性反应，其与较多因素有关，药物种类、用药时间、药物剂量、遗传缺陷、病理状况等。但长时间过量使用某种药物时，肝脏代谢产物在一定蓄积后，代谢产物会转化成具有一定毒性的产物，对肝脏产生相应的损害。在本研究中，大多患者是在联合使用抗结核药物2～4周中发生肝损伤，是机体免疫功能损害的一个重要窗口。在合并慢性乙型肝炎感染和糖尿病的患者中的发病率较高，此类患者的肝脏代谢和解毒能力下降，机体免疫力降低，常会导致肝脏功能的受损。血行播散型肺结核属于重症肺结核之一，患者的机体免疫力显著下降，抗结核药物联用时间较长，发生肝损伤的可能性相对较高[6]。

对于抗结核治疗的患者，在治疗全程中要加强药物不良反应的监测，及早发现和处理药物性肝损伤。在抗结核药物性肝损伤的早期，当患者的机体免疫力相对较好时，及时停用或者更换相应的抗结核药，给予积极的保肝治疗，绝大多数患者的肝功能均会得到不同程度的恢复和缓解[7]。本研究中轻度肝功能损害患者均得到良好的恢复，在中重度肝损伤患者中，绝大多数患者在经过调整抗结核药和积极保肝治疗后，在8周内得到有效恢复，仅有1名患者因为本身合并慢性乙型肝炎合并肝硬化，而且是高敏性体质，可能因应激反应和肝功能不全，导致肝衰竭而不治。对于绝大多数患者只要加强检查和及早有效处理，预后良好。

综上所述，行抗结核治疗患者的年龄、疾病类型、用药种类、用药时间等因素，是抗结核药物性肝损伤的主要因素。在临床抗结核治疗时应合理选择抗结核药物，密切观察药物不良反应，及时调整药物品种和剂量，按需给予保肝治疗等预防处理措施，尽可能降低抗结核药物带来的肝损伤，提高临床治疗效果，改善疾病预后。