格列苯脲联合门冬胰岛素治疗妊娠糖尿病及对患者Irisin和人源甘丙肽水平表达的影响

兰瑞红，龚护民

（海南省人民医院 妇产科，海南 海口 570311）

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）指在妊娠期发生的糖代谢异常。在亚洲女性中发病率可在5%以上[1]，且有升高的趋势。GDM本身会造成胎儿畸形、死胎及巨大胎儿等，造成妊娠结局不良[2]，因此，早期对GDM进行诊断及治疗，改变妊娠结局就显得尤为重要。目前，对于GDM的首选方法为胰岛素治疗[3]，门冬胰岛素则为常用的合成胰岛素。然而，随着孕周的增加，孕妇会由于胰岛素抵抗样物质的增加而对胰岛素的敏感性降低，造成胰岛素的效果变差。临床实践表明，对不能或不愿应用胰岛素的患者，降糖药物同样可以起到较好的治疗效果。格列苯脲是当前研究较为成熟的治疗GDM的降糖药物，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥降糖作用。目前，有研究认为[4]，降糖药物联合胰岛素应用于GDM的效果较好，且经济安全。GDM患者胰岛素抵抗是影响治疗效果的重要因素之一。Irisin是经骨骼肌分泌的肌肉因子，可以反应机体的胰岛素抵抗[5]，维持代谢平衡。人源甘丙肽（galanin,GAL）为氨基酸构成的多肽，可参与糖代谢，并且可以影响机体胰岛素抵抗从而参与血糖水平的调节[6]。因此，本研究对格列本脲联合门冬胰岛素治疗GDM的疗效及其对患者Irisin及GAL的影响进行探究，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年2月—2017年2月海南省人民医院收治的100例妊娠期糖尿病患者为观察对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组50例。对照组：年龄21～35岁，平均（28.37±2.03）岁；BMI（27.31±2.50）kg/m2；孕周（24.37±5.11）周；观察组：年龄20～34岁，平均（28.92±2.14）岁；BMI（27.26±2.39）kg/m2；孕 周（24.68±5.32） 周。两组患者年龄、孕周、BMI等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，本研究经本院伦理委员会审核认可。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①所有患者均被确诊为GDM[7]；②单胎且为首次妊娠[8]；③所有患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并妊娠期其他并发症；②多胎妊娠；③合并感染；心、肝、肾等重要脏器功能受损；④近期应用过糖皮质激素；⑤对本研究所应用药物过敏；⑥合并恶性肿瘤；⑦不能或者不愿意配合本研究；⑧有糖尿病家族史的患者。

1.3 治疗方法

两组患者均给予饮食控制、运动疗法等一般治疗。对照组在患者用餐前5 min给予门冬胰岛素注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司；批准文号：国药准字J20150073]，皮下注射，以每餐4～6 u开始，根据患者血糖调整用药剂量，每餐可增减2～4 u，每天最多增减6 u。观察组患者首先应用格列苯脲片（天津药物研究院药业有限责任公司，批准文号：国药准字H12020270），口服，以2.5 mg/d开始，根据患者血糖调整用药剂量，最大用药剂量为10 mg/d，胰岛素治疗同对照组，当格列苯脲用药剂量达到最大时，通过调节胰岛素剂量控制血糖。两组患者疗程均为3月。治疗过程中教育患者对自我血糖水平进行监测，并据此对用药剂量进行调整，使患者无明显饥饿感和低血糖症状，空腹血糖维持在3.3～5.3 mmol/L，餐后2 h血糖维持在4.4～6.7 mmol/L。

1.4 观察指标

1.4.1 糖代谢指标的检测 分别于患者入组时及治疗疗程结束后采集患者肘静脉血，采用普朗全自动生化分析仪对患者空腹血糖（fasting blood-glucose,FPG）、餐 后 1 h 血 糖（postprandial 1 h blood glucose,1 hPG）及餐后 2 h 血糖（postprandial 2 h blood glucose,2 hPG）进行检测，采用拜尔糖化血红蛋白仪对糖化血红蛋白（hemoglobin Alc,HbAlc）进行测定。

1.4.2 血清同型半胱氨酸（homocystein,Hcy）、胱抑素 C（Cystatin C,Cys C）的检测 分别于患者入组时及治疗疗程结束后采集患者空腹肘静脉血约5 ml，采用赛默飞离心机以 3 000 r/min 离心 10 min，获得血清，置入-70℃冰箱冷冻保存。应用ELISA法对血清HCY水平进行测定，应用免疫比浊法对Cys C水平进行监测[9]，本研究所应用试剂盒均来自上海酶联生物耗材有限公司。

1.4.3 血清 Irisin 及 GAL 水平检测 分别于患者入组时及治疗疗程结束后采集患者空腹肘静脉血约5 ml，赛默飞离心机以3 000 r/min离心10 min，获取血清，置入-70℃冰箱冷冻保存，采用ELISA法对血清GAL及GAL水平进行测定[10]，所用试剂盒来自齐一生物科技（上海）有限公司。

1.4.4 母婴结局监测 对所有患者随访至分娩，对母婴结局包括羊水过多、胎膜早破、巨大儿、新生儿早产等进行统计。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用配对样本t检验或独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者糖代谢指标的比较

入组时两组患者FPG、1hPG、2 hPG及HbAlc的比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗疗程结束后，两组患者 FPG、1 hPG、2 hPG 及 HbAlc水平均下降（P＜0.05），而观察组上述指标水平均低于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者血清Cys C与Hcy的比较

入组时两组患者血清Cys C与Hcy的比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗疗程结束后，观察组与对照组的Cys C与Hcy同入组时相比均降低（P＜0.05），且观察组 Cys C 与 Hcy水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清Irisin及GAL水平的比较

入组时两组患者血清Irisin及GAL水平的比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗疗程结束后，观察组与对照组的Irisin升高而GAL降低（P＜0.05），且观察组Irisin及GAL水平优于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组母婴结局的比较

两组妊娠高血压征、胎膜早破、产程延长、羊水过多发生率的比较差异无统计学意义（均P＞0.05），但是观察组低血糖及早产儿发生率低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表1 两组患者糖代谢指标的比较 （n=50，±s）

表1 两组患者糖代谢指标的比较 （n=50，±s）

注：†与同组入组时比较，P＜0.05

FPG/（mmol/L） 1 hPG/（mmol/L） 2 hPG/（mmol/L） HbAlc/%入组时 治疗后 入组时 治疗后 入组时 治疗后 入组时 治疗后观察组 8.57±1.30 4.05±0.24† 14.71±2.52 6.94±0.75† 11.26±2.34 6.23±0.65† 7.82±1.11 5.43±0.86†对照组 8.74±1.26 5.26±0.29† 14.63±2.55 8.80±0.86† 11.42±2.42 7.37±0.69† 7.89±1.14 6.53±0.78†t值 0.664 22.729 0.158 11.526 0.336 8.504 0.311 6.699 P值 0.508 0.000 0.875 0.000 0.738 0.000 0.756 0.000组别

表2 两组患者血清Cys C与Hcy的比较 （n=50，±s）

表2 两组患者血清Cys C与Hcy的比较 （n=50，±s）

注：†与同组入组时比较，P＜0.05

Cys C/（mg/L） Hcy/（μmol/L）入组时 治疗后 入组时 治疗后观察组 1.37±0.33 0.77±0.17† 14.62±3.14 8.18±2.11†对照组 1.35±0.34 0.95±0.15† 14.56±3.10 10.06±2.23†t值 0.298 5.614 0.096 4.330 P值 0.766 0.000 0.924 0.000组别

表3 两组患者血清Irisin及GAL水平的比较 （n=50，±s）

表3 两组患者血清Irisin及GAL水平的比较 （n=50，±s）

注：†与同组入组时比较，P＜0.05

GAL/（pg/ml）入组时 治疗后观察组 233.37±52.60 350.46±58.69† 25.74±4.15 19.20±3.42†对照组 228.59±50.18 312.74±57.48† 25.46±4.08 22.37±3.37†t值 0.465 3.247 0.340 4.669 P值 0.643 0.002 0.734 0.000 Irisin/（ng/ml）入组时 治疗后组别

表4 两组母婴结局的比较 [n=50，例（%）]

3 讨论

GDM是妇产科较为常见的代谢性疾病，主要是由于胰岛素的分泌量不足所致[11]，患者可表现出糖、脂肪及蛋白质的代谢紊乱，患者自身胰岛功能缺陷、遗传、胰岛素抵抗、炎症及免疫反应等均可参与GDM的发生、发展。随着社会的发展，人们的生活方式及饮食习惯均发生较大的变化，主要表现为高蛋白、高脂肪类食物的摄入，加之怀孕妇女年龄的增加，GDM的发病率正在不断升高[12]，由此引发的妊娠高血压、胎儿窘迫等会对母婴均造成不良影响，甚至造成胎儿胎死宫内。高血糖水平是造成GDM并发症的关键，早发现早治疗，管理好GDM患者的血糖水平对改善妊娠结局具有重要意义。调整饮食、运动锻炼、药物治疗是治疗GDM的常见方式。门冬胰岛素为人工合成胰岛素，对胎儿的影响较小，且低血糖的发生率低，具有较好的调节血糖的作用。然而，伴着孕周的增加，胎盘生乳素及胎盘胰岛素酶等多种物质的合成增多，GDM患者的胰岛素抵抗作用会增强。近年来，有研究表明，降糖药物对GDM同样具有较好的治疗效果，且并未表现出明显的致畸作用[13]，其中，格列苯脲在控制GDM患者血糖水平方面具有一定的疗效，联合胰岛素可改善围生儿妊娠结局。为此，本研究对格列苯脲联合门冬胰岛素治疗GDM的临床疗效进行探究。

本研究中，治疗疗程结束后，两组患者FPG、1 hPG、2 hPG及HbAlc水平均下降，而观察组上述指标水平均低于对照组。进一步对两组患者血清Cys C与Hcy水平进行监测，结果发现，治疗疗程结束后，观察组与对照组的Cys C与Hcy同入组时相比均降低，且观察组Cys C与Hcy水平低于对照组。血清Hcy属于血管损伤性氨基酸，是糖尿病及血管性疾病的危险因素，可在GDM患者中高表达，并与患者血糖水平密切相关；而血清Cys C则与GDM患者血管内皮细胞的损伤及炎症反应有关[14]，对血清Hcy和Cys C水平的监测有助于评估对GDM患者治疗的优劣。上述结果提示，格列苯脲联合门冬胰岛素对调控GDM患者血糖水平，改善胰岛素抵抗，降低机体炎症反应都具有较好的效果。分析其原因，可能与以下因素有关：观察组患者应用格列苯脲联合门冬胰岛素治疗，格列苯脲为磺酰脲类口服降糖药物，可作用于胰岛β细胞上的钙离子通道，从而刺激胰岛β细胞分泌释放胰岛素，同时还可以通过减慢肝脏对于胰岛素的清除、增加组织对于胰岛素的敏感性来发挥降糖作用[15]，联合门冬胰岛素时由于使GDM患者对于胰岛素的敏感性增强、胰岛素含量增加因而降糖作用好，改善胰岛素抵抗的作用强。观察组Cys C水平较低，推测可能与联合用药改善了机体所处的代谢紊乱的状态，有助于减轻炎症反应有关。

GAL在神经系统和内分泌系统分布较为广泛，在调节胰岛素的分泌和机体外周组织对于胰岛素的敏感性方面具有重要作用，GAL水平可在糖尿病患者中升高，并与血浆葡萄糖水平正相关，而血浆葡萄糖水平则与胰岛素抵抗密切相关。Irisin则可通过促使白色脂肪的消耗来增加机体能量代谢，改善患者胰岛素抵抗[16]，且与胰岛素抵抗呈负相关。本研究中，治疗疗程结束后，观察组与对照组的Irisin升高而GAL降低，且观察组Irisin及GAL水平优于对照组。这说明格列本脲联合门冬胰岛素可有效调节血清Irisin及GAL水平，笔者推测，这可能与格列苯脲具有较高的血清蛋白结合率，可以通过分解为乙烯-羟基格列苯脲发挥降糖作用，进而改善机体的3大营养物质代谢紊乱和胰岛素抵抗，增加机体对于胰岛素的敏感性，降低血糖，延缓GDM病情进展有关。

本研究结果显示，两组妊娠高血压综合征、胎膜早破、产程延长、羊水过多发生率的比较无差异，但是观察组低血糖及早产儿发生率低于对照组，提示格列本脲联合门冬胰岛素的安全性较好，可避免营养物质代谢紊乱所造成的妊娠结局不良。格列苯脲属于第2代磺酰脲类降糖药，安全性较第一代更好，在胎盘中不代谢，甚至存在负转运现象，由于其以蛋白结合形式存在，即使母亲服用过量药物，进入胎儿中的药物剂量仍然较少，因而门冬胰岛素联合格列苯脲时并不会影响母婴结局。

综上所述，格列本脲联合门冬胰岛素可有效改善GDM患者血糖水平，降低Cys C、GAL与Hcy水平，升高Irisin水平，改善胰岛素抵抗以及炎症反应，降低妊娠结局不良发生率，值得临床推广。