性激素比值预测特发性少精子症愈后的意义*

袁启龙，陈志强，陆杉，卢兴宏，倪运萍，蒋满波，周文

（广州中医药大学第二附属医院 生殖医学科，广东 广州 510006）

特发性少精子症是指无明显病因的少精子症，临床常使用他莫昔芬片治疗[1]，但疗效报道有差异，如何选择他莫昔芬适用人群尚缺少依据，既往多参照性激素单项指标是否在正常范围预测其疗效，但即使各单项指标均在正常范围内的患者愈后仍有争议[2-3]。本研究目的是通过探索不同疗效组间性激素内部比值，即促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）与促黄体生成素（luteinizing hormone,LH）的比值，以及睾酮（Testosterone,T）与LH的比值是否存有区别，评价内部比值对他莫昔芬治疗该类患者的疗效是否具有预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性分析，选取2015年5月—2017年5月性激素单项均在正常范围，且经过他莫昔芬治疗3个月的特发性少精子症患者131例。根据治疗效果分为3组，治愈组49例，平均（32.1±4.9）岁；改善组36例，平均（31.6±5.9）岁；无效组46例，平均（33.8±5.8）岁。排除标准：①饮食作息不规律及生活方式不良患者；②近期服用影响精液质量药物、接触化学用品或射线类患者；③近期有发高烧或高温接触史患者；④未能规律遵医嘱服用他莫昔芬治疗患者；⑤自行服用其他药物干预评价效果的患者。

1.2 主要仪器、试剂和药品

西班牙SCA全自动精子质量分析系统，日本尼康50i相差显微镜和德国西门子 Bayer ADVIA Centaur全自动化学免疫发光分析系统；性激素测定试剂盒购自德国西门子公司；枸橼酸他莫昔芬采用上海复旦复华药业，批号H31021545。

1.3 精液常规及性激素检查

精液需患者禁欲3～7 d后用自慰方法收集于无菌干燥的容器内，液化混匀后采用《WHO人类精液检查与处理实验室手册》第5版标准检测[4]，精子参数波动大需复查核实；他莫昔芬治疗前所有患者均给予性激素检测，标本采集上午8：30～10：00空腹肘静脉血。

1.4 治疗方法和效果评估

性激素检查单项指标均在正常范围的特发性少精子症患者，口服给予枸橼酸他莫昔芬治疗，10 mg/次，2次/d，连续服用3个月，所有患者均配合生活习惯的调整。疗效评级：①治愈，患者的精子浓度及精子总数转为正常，即精子浓度≥15×106个/ml且精子总数≥39×106个；②改善，精子浓度或总数虽未达到标准，但至少1项升幅≥30%，评估使女方妊娠机率增加；③无效，精子浓度及总数无明显变化，甚至有所减少[5]。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 16.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组基本情况的比较

3组的年龄、精液量、精子浓度及精子总数的比较差异无统计学意义（P＞0.05），经LSD-t检验，组间两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 3组间性激素单项指标和内部比值的比较

3组间单项指标FSH和雌二醇（E2）差异有统计学意义（P＜0.05），3组间内部比值FSH/LH和T/LH3差异无统计学意义（P＜0.05）。经LSD-t检验，治愈组和无效组LH差异有统计学意义（P＜0.05），3组间两两比较FSH/LH差异有统计学意义（P＜0.05），治愈组和无效组T/LH差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 3组年龄及治疗前精子数量参数比较 （±s）

表1 3组年龄及治疗前精子数量参数比较 （±s）

组别 n 年龄/岁 精液量/ml 精子浓度/（×106个/ml） 精子总数/（×106个）治愈组 49 32.061±4.926 3.598±1.483 10.563±3.171 37.187±18.109改善组 36 31.556±5.882 3.742±1.700 9.636±3.089 33.527±13.935无效组 46 33.826±5.828 3.850±1.359 9.787±3.409 36.749±18.037 F值 2.003 0.336 1.062 0.542 P值 0.139 0.716 0.349 0.583

表2 3组间性激素单项指标和内部比值的比较 （±s）

注：PRL：催乳激素。1）与治愈组比较，P＜0.05；2）与改善组比较，P＜0.05

组别 n FSH/（IU/L） LH/（IU/L） T/（nmol/L） PRL/（mIU/L） E2/（pmol/L） FSH/LH T/LH治愈组 49 4.326±1.391 3.921±1.353 14.279±4.301 143.124±47.919 132.681±27.761 1.163±0.409 3.931±1.432改善组 36 6.157±1.875 4.464±1.497 13.783±3.762 166.683±51.562 125.773±18.145 1.478±0.524 3.438±1.583无效组 46 8.708±3.529 4.731±2.0041） 12.812±3.815 155.592±51.501 115.041±23.3671）2） 1.930±0.558 3.165±1.5221）F值 37.749 2.977 1.641 2.323 6.526 28.390 3.156 P值 0.000 0.066 0.198 0.102 0.002 0.000 0.046

3 讨论

睾丸生精功能受内分泌轴和旁分泌激素的综合调控，生殖细胞连续的增殖与分化在反馈调节系统中达到动态平衡[6]，性激素各指标间存在促进或抑制的关联[7-8]。既往常用性激素单项指标是否在正常范围判断睾丸的生精功能和预后，亦用于指导内分泌治疗特发性少精子症的选择依据，但疗效尚存有争议[2-3]，可能原因在于患者的选择缺乏细化标准。性激素各指标虽在正常范围，但与既往基础状态相比可能已发生变化[9]。分析性激素内部平衡关系，可能更有助于评估睾丸的生精能力和治疗预后[10-11]。

3组间FSH值有差异，且任意两组间的比较均有差异，显示FSH虽在正常范围内，但不同治疗效果组间有区别，FSH值正常范围内稍低患者对他莫昔芬的反应较好。FSH受体主要表达于曲细精管的支持细胞，FSH与靶细胞特异性受体结合可促进抑制素B（INHB）和雄激素结合蛋白质（ABP）产生，从而启动精原细胞分裂和早期生精细胞发育，同时INHB可选择性反馈抑制FSH的合成和释放，血清FSH升高可一定程度提示支持细胞和生精上皮发生损伤[12-13]，但临床FSH参考范围跨度较大，个体基础水平有差异。本研究结果显示，FSH可相对敏感反映生精小管的生精能力和对药物的反应效果，即使机体调节后该指标仍在正常参考区间内，但FSH值与原有基础状态相比已有较大变化，单纯分析FSH值是否在正常范围，已不足以评估睾丸生精能力是否受损或预测他莫昔芬的治疗效果，需要与基础状态相比细化分析。

3组间LH值无差异，仅治愈组和无效组比较有差异，原因在于LH受体主要表达于睾丸间质细胞，与LH结合可促进睾丸间质细胞增生，刺激间质细胞合成和分泌T，睾丸间质细胞与支持细胞比较，间质细胞对外界损害因素相对不敏感，特发性少精子症患者常表现为FSH首先升高，随后当损害逐渐加重时，LH水平才随之升高[14-15]，本研究仅纳入性激素单项指标均在正常范围内患者，睾丸间质细胞受损程度可能有限，所以3组间LH无差异，但进一步分析发现治愈组和无效组该指标存在差异，说明LH值升高虽未超过正常范围，但与患者原有基础相比可能已有一定上升幅度，该类患者对他莫昔芬的治疗效果反应欠佳，可能与睾丸受损程度有关。LH值数据同样说明，单纯分析LH值是否在正常范围，亦不足以评估睾丸生精能力是否受损或预测他莫昔芬的治疗效果。

个体间基础FSH和LH水平有差异，性激素检测各指标在正常范围内时，很难判断与原有基础比较是否已发生变化，但可利用FSH和LH值在睾丸细胞受损后的变化规律给予弥补[16]。睾丸慢性损伤初期血清FSH升高幅度大于LH，FSH/LH比值可一定程度消除个体间单项指标差异产生的影响，可能更好反映睾丸生精功能和预测对药物的治疗效果。本研究发现3组间FSH/LH比值有差异，且组间两两比较均有差异，显示性激素在正常范围时，可利用FSH/LH比值弥补单项指标评估意义的局限。

T主要由睾丸间质细胞分泌，游离睾酮（FT）在周围组织转变为二氢睾酮引起雄激素效应，间质细胞受损T降低时，性激素结合球蛋白（SHBG）的增加使T总量达到一个稳定水平，而FT水平继续降低，因此性激素单项指标正常范围内的特发性少精子症患者，总T水平在早期可保持正常水平，仅FT发生下降变化[17]，临床性激素5项检测中T常不能早期反映睾丸的生精功能变化，以至于3组间T差异无统计学意义。虽T和LH 3组比较差异无统计学意义，但T/LH比值可较早反应睾丸的间质功能变化，LH刺激睾丸间质细胞分泌T调控男性生殖功能，睾丸间质功能早期受损时，T下降以及T下游产物E2的降低，均可抑制对LH释放的负反馈相应，从而导致LH水平上升，早期时内分泌轴和旁分泌的调控使得T和LH单项指标均在正常范围内，但T/LH已发生明显变化[16]，可解释3组间T/LH是否有差异，LSD-t检验显示治愈组和无效组存在差异，而其他组间无差异，可能机制在于间质细胞在睾丸受损早期尚未明显波及，仅损伤达到一定程度才表现出T/LH比值的变化。

他莫昔芬是人工合成的非甾体类雌激素拮抗药物，它与雌激素竞争结合靶组织中的雌激素受体，从而阻断雌激素作用。雌激素与下丘脑和垂体部位的受体结合，可反馈性抑制促性腺激素释放激素（GnRH）、FSH及LH的释放，他莫昔芬则阻断了这种负反馈效应，他莫昔芬无明显不良反应，所以常应用于特发性精子异常患者[2，18]，但临床疗效报道差异导致尚无应用标准，本研究发现当性激素单项指标仍在正常范围时，内部比值（FSH/LH和T/LH）不同疗效组间有差异，能更准确地反映睾丸损伤程度，可为临床指导他莫昔芬治疗特发性少精子症提供选择依据，但具体各比值的界定值需要进一步大样本数据分析。