癌症仍然是人类的大敌

张田勘

目前，癌症仍然是人类的大敌。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）和中国国家癌症中心每年一度的癌症报告阐明了这一点，但是也透露出人类征服癌症方面的种种进步和突破。

全球的癌症情况

癌症的统计和分析必须以前几年各国癌症发病情况为基准，无论是国际癌症研究机构发布的《全球癌症报告》还是中国的癌症报告都是基于3、4年前的确切数据和信息，尽管这有一定的滞后性，但反映的是确实、可靠的信息。

国际癌症研究机构于2018年9月12日发表了2018年《全球癌症报告》，这份报告对全球185个国家和地区2015年36种癌症的发病率、死亡率等相关数据进行了汇总和分析，同时根据2015年的全球癌症情况，预测了2018年全球癌症的一些发展情况。

《全球癌症报告》表明，癌症仍然是人类不能承受之重，全球癌症负担进一步加重。目前，肺癌、女性乳腺癌、结直肠癌已成为全球发病率最高的三种癌症，死亡率分别位列第一、第五和第二。

但是，全球的癌症发病情况有着明显的两性差异。在全球范围，肺癌是男性最常罹患的癌症，同时也是男性因癌症死亡的首要原因。男性肺癌的发病率为14.5%（男性肺癌占癌症总病例的14.5%），死亡率为22%（男性肺癌死亡约占所有癌症死亡的22%），在这两方面都占最高。位于男性第二和第三高发病率的癌症是前列腺癌，发病率为13.5%；结直肠癌，发病率为10.9%。但是，男性的癌症死亡率位于第二和第三高位的分别是肝癌，死亡率为10.2%；胃癌，死亡率为9.5%。

乳腺癌发病率在女性中占第一位，为24.2%（占女性癌症总病例的24.2%），同时乳腺癌的死亡率也是最高的，为15%（约占女性所有癌症死亡的15%）。女性癌症发病率第二至第四位的是结直肠癌（9.5%）、肺癌（8.4%）和宫颈癌（6.6%），但女性癌症死亡率最高的是肺癌，为13.8%；其次是结直肠癌（9.5%）和宫颈癌（7.5%）。

另外，全球整体癌症发病率是男性高于女性（218.6/10万：182.6/10万）。同样，男性的癌症死亡率也要高于女性（122.7/10万：83.1/10万）。而且，从全球范围来看，在75岁之前，人们发生癌症的累积风险为21.4%，死于癌症的风险为17.7%。5名男性中有1人和6名女性中有1人会在一生中患癌症，8名男性中有1人和11名女性中有1人会因癌症而死亡。

2018年《全球癌症报告》也预测，2018年全球会新增1810万例癌症病例，死亡人数达960万，平均每分钟有18人因癌症死亡。2018年《全球癌症报告》也指出，全球癌症发病率和死亡率持续升高的重要原因与过去差不多，主要是人口增长、老龄化和生活方式的改变，癌症病因由“贫穷和感染”向“生活方式”转变。

对男性而言，无论是发达国家还是发展中国家，主要是因为抽烟和酗酒造成的肺癌和肝癌等癌症；对女性来说，无论是发达国家还是发展中国家，都是乳腺癌发病率远远高于其他癌症。但是，发达国家女性的乳腺癌与一系列因素的相关性越来越高，包括：月经初潮提前、绝经推迟、不育、晚育、少育、口服避孕用药、激素补充疗法、饮酒、肥胖等。在发展中国家，女性乳腺癌的主要诱因则是晚育、少育、肥胖、运动少。另外，乳腺癌筛查和关注的增加也让更多乳腺癌病例得到确认。

因此，全球癌症防治任重道远。

中国的癌症状况

2018年2月，中国国家癌症中心发布了一年一度的最新《全国癌症报告》，这个报告是根据全国肿瘤登记中心收集的2014年全国肿瘤发病情况编写的，包括全国31个省、自治区、直辖市的449个肿瘤登记处提交的2014年肿瘤登记资料，其中县级以上城市160个，县及县级市289个。

在全球的癌症发病率中，中国每10万人的发病率在全球排在50名之后，排在前10位的分别是丹麦、爱尔兰、澳大利亚、法国、新西兰、美国、比利时、挪威、加拿大、捷克。但是，由于中国人口基数大，患癌人数和癌症发病率数值还是令人震惊。2014年全国癌症估计新发病例数380.4万例（男性211.4万例、女性169万例），平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。

中国人的癌症发病率为278.07/10万（男性为301.67/10万，女性为253.29/10万），0～74岁累积发病率为21.58%。

中國的癌症死亡率为167.89/ 10万，0～74岁累积死亡率为12%。但是，从2014年中国新发380.4万例癌症患者、死亡病例达229.6万来看，死亡率超过了60%，美国的癌症死亡率则只有25%，因此，中国癌症发病率和死亡率位居全球中等偏上水平（死亡率位居全球第29位）。从癌症发病人数看，中国癌症患者人数位居世界第一，从比例看，占据全球癌症新发病人数的20%以上。

同时，肺癌依旧是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤。发病率其次为胃癌、结直肠癌和肝癌，死亡率其次为肝癌、胃癌、食管癌。从地区看，中国的癌症发病率从高到低依次为东部、中部、西部。调整人口结构后地区间发病率的差异缩小，但趋势并未改变。各地区中男性癌症发病率均高于女性。

按癌症发病例数排位，肺癌位居全国发病首位，每年发病约78.1万，其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分别位居男性和女性癌症发病的第一位。各地区癌症年龄发病率、死亡率相似。肺、结直肠、胃、肝癌在东、中、西部地区较常见，东、西部地区女性乳腺癌较常见，中部地区食管癌较常见。东、中、西部地区的主要癌症死因均为肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌。

免疫疗法潜力巨大

癌症主要由生活方式引起，并且老龄化程度越高，发病率越高，因为基因突变诱发的癌症随年龄增加而增加。有鉴于此，世界卫生组织一直呼吁人们改变生活方式，以预防癌症，例如不吸烟、不喝酒以及加强锻炼。

尽管所有人都知道预防重于治疗的道理，但实际生活中还是治疗重于预防，很多人只是在癌症发病后才进行治疗和预防，全球的情况也是治疗更胜于预防，因此在治疗上有了较多的进展。

癌症治疗主要有手术、放疗、化疗、免疫疗法、靶向治疗、替代疗法（选择性疗法，如中医药疗法）等。其中手术、放疗、化疗被视为传统的常规疗法。不過，现在癌症的免疫疗法有了较多的进展。

2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国的詹姆斯·阿利森和日本的本庶佑，因为他们在“发现负免疫调控治疗癌症”方面做出了贡献。但是，免疫疗法只是针对化疗和放疗无效以及无法进行手术的晚期癌症，如黑色素瘤、非小细胞肺癌有30%左右的疗效，并且本庶佑也预测，免疫疗法要对癌症起到明显的疗效并成为常规疗法可能要到2050年前后。

尽管如此，免疫疗法在今天既有较大的突破，也是一种很有潜力的疗法，因为其副作用小，并且可以针对晚期癌症。免疫疗法也被称为“免疫检查点”治癌法，它是利用人体自然存在的抑制免疫系统的方法。“免疫检查点”如果被激活，就会抑制免疫细胞功能。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，一般都会激活“免疫检查点”，以抑制免疫系统对其进行攻击。如果能阻止癌细胞对“免疫检查点”的激活，就可以让免疫系统保持正常功能，攻击和杀灭癌细胞。

阿利森发现的CTLA-4和本庶佑发现的PD-1就是一种“免疫检查点”疗法。但是在这些免疫疗法之外，现在有另一种免疫疗法更受到关注，这就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。它的基本原理也是利用病人自身的免疫T细胞来清除癌细胞，目前在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上显示了显著的疗效，被认为是很有前途的治癌方式之一。

CAR-T疗法的原理是，设计一个肿瘤相关抗原嵌合到T细胞中，嵌合抗原受体（CAR）就成为CAR-T的核心部件，这能让T细胞更广泛地识别癌细胞并进行攻击。CAR-T疗法的过程是，从癌症病人身上分离免疫T细胞，再用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合体（制备CAR-T细胞），此后进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，接着把扩增后的CAR-T细胞回输到病人体内进行治疗。

根据这个原理，瑞士诺华公司研发的CAR-T疗法药物Kymriah于2017年8月底获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者。同年10月18日凯特药业（现在属于吉利德）的CAR-T疗法药物Yescarta也获得FDA的批准，用于治疗对至少两种治疗方案无响应或治疗后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。

当然，CAR-T免疫疗法的疗效需要大量的临床循证医学病例来验证，而且接受这种疗法的患者需要严密监控，因为可能会发生严重副作用，如细胞因子风暴，也称细胞因子释放综合征，可能导致患者死亡。

化疗是常规，精准治疗是发展方向

今天的癌症治疗还是以手术、化疗（药物治疗）和放疗为主，也称为常规疗法，其中手术对早期癌症最有效，一般的临床治疗还是以药物化疗和放疗为主。但是今天的癌症治疗已经在向过去的百人一刀（手术）、千人一烧（放疗）和万人一药（化疗）的治疗模式告别。在化疗方面，已经从靶向治疗过渡到精准治疗。

靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗，致癌位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段，需要设计相应的治疗药物，使药物进入体内后特异性地结合到致癌位点，导致癌细胞死亡，但不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。

由于癌症的发生主要由基因突变造成，所以，癌症的化疗又发展为专门针对致癌基因的精确化疗。美国国家癌症研究所（NCI）对60株人类癌细胞系进行测序后，得到了一张针对身体不同部位癌症特异性基因突变的详尽列表，指出了很多癌症的药物治疗（化疗）是否有效的原因，因为尽管是同一种癌症，但用药和靶向治疗与癌症基因变异或基因分型有关。

例如，目前仅有一半的女性卵巢癌对顺铂有反应，而顺铂治疗对另一半女性卵巢癌不管用，虽然同为卵巢癌，但由于基因变异，基因型或基因表型不同，同一种药物不会对所有卵巢癌患者管用。

正是意识到这一点，现在治疗黑色素瘤的药物已经在小众化。例如，罗氏制药公司研发的一种治疗黑色素瘤的药物Zelboraf只是靶向一种特定的基因突变，该突变存在于大约一半的黑色素瘤中，也即这种药只对一半的黑色素瘤患者有效。辉瑞制药公司研发的治疗肺癌的药物Xalkori则是靶向于ALK基因中的一种突变，这种药仅对约4%的肺癌患者有效，但是效果很好。

美国科学院院士、人类致癌基因RAS和第一个抑癌基因Rb的发现者罗伯特·A·温伯格的团队发现，乳腺癌可分为至少5种不同的亚型。这些亚型又可以细分为侵略性较小的“管腔”亚型及侵略性较强的“基底”亚型。侵略性较强的基底型乳腺癌经常迁移，在身体的其他远端部位播种新的肿瘤。侵略性较小的管腔型乳腺癌的患者预后较好，而基底型乳腺癌患者预后较差。基底型乳腺癌患者的5年生存率为76%，但其他乳腺癌患者的5年生存率大约是90%。

原因在于，一个名为ZEB1的转录因子（基因）可以将基底型癌细胞转化为高度恶性的癌症干细胞（CSCs）。在预后要好得多的管腔型乳腺癌的细胞中，该基因似乎处于一种永久的关闭状态。因此，温伯格提出，除了对有不同基因变异的乳腺癌患者进行靶向治疗外，还需要考虑如何阻止非癌症干细胞不断地补充和转化为癌症干细胞。例如，采用辅助疗法抑制这种细胞的转化。

英国剑桥大学癌症研究中心的路易斯·费穆伦等人对90名二期肠癌患者的肿瘤样本进行基因分析，发现可以分为三类。此后，他们又对1100例肠癌患者的肿瘤样本的基因进行分析，同样发现能划分为三种不同的肠癌亚型。其中有两个亚型是已知的，但超过1/4的患者尽管也患类似的肠癌，却是一种未知的肠癌亚型，此前这种新亞型的肠癌从未被单独划分出来过。

患上这种新亚型肠癌患者的病情会比其他两种更为严重，因为这种新亚型的肠癌不仅更具侵略性，并且对肠癌特效药物西妥昔单抗（Cetuximab）具有更强的耐受性。

西妥昔单抗治疗一些人的肠癌有效，同样，伊马替尼治疗一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，这两种药并非对所有肠癌和慢性骨髓性白血病都有效。原因在于，如果一个人的RAS基因发生了突变，则西妥昔单抗在肠癌治疗上就无效；如果一个人的T315I基因发生了突变，则伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病就无效。所以，对于大肠癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得对其进行基因组测序，以决定用什么药。

同样，尽管囊性纤维化是一种大肠肿瘤，但是也因为基因的不同而有不同的致病原因。患有G551D突变囊性纤维化在患囊性纤维化的患者中只占4%，这是因为患者的G551D基因突变引发癌症，需要服用特别针对这一基因突变的囊性纤维化的药物Kalydeco才有疗效，这既是靶向治疗，也是精准治疗，还是个性化治疗。

2018年10月10日，国家医疗保障局发布通知，将17种抗癌药正式纳入国家医保报销目录，这17个药品均为临床必需、疗效确切、参保人员需求迫切的肿瘤治疗药品，涉及非小细胞肺癌、肾癌、结直肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多个癌种。实际上，这些药品包括12种实体肿瘤药和5种血液肿瘤药，也都是在临床上证明对特定基因型有效的靶向和精准治疗的抗癌药。因此，未来对所有癌症病人都要进行基因测序，才能决定用什么药物才最有效。

当然，对于每个人而言，最好的效果是预防癌症，主要是养成良好的生活方式，不抽烟不喝酒，生活有规律，坚持锻炼以及保持乐观的心态。