儿童紫癜性肾炎病因及免疫机制研究进展

2019-03-18张腾飞综述邵晓珊审校

贵州医药 2019年2期

张腾飞综述邵晓珊审校

(1.遵义医科大学，贵州遵义 563003；2.贵阳市儿童医院，贵州贵阳 550000)

过敏性紫癜是儿童时期于冬春季节常见的一种由免疫复合物介导的小血管炎，可表现为非血小板减少性紫癜、腹痛、关节肿痛及肾损害。CHCC2012新的血管炎分类标准中将过敏性紫癜(HSP)改名为IgA血管炎[1]。其为每年10/10万，其中10岁以下的儿童约占90%，平均发病年龄为6岁。Brogan和Dillon认为约40%～50%的过敏性紫癜患儿合并肾损害[2]。

1 病因学

关于过敏性紫癜的病因不明，可能为多因素共同参与。研究发现该病并不单纯与过敏相关，仅有不到30%的患者在发病前曾有疑似过敏史，而感染后诱发该病更常见，据文献报道细菌(如链球菌、幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌、结核分支杆菌)、病毒(如微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒)及其他病原体(如支原体、阿米巴原虫、蛔虫)。另外，目前研究也侧重于遗传学方面。(1)感染：临床工作中，常见的病原体有链球菌、幽门螺杆菌、支原体感染。①链球菌：部分HSP患儿病原体检查中发现A组溶血链球菌(GAS)，且发现部分HSPN的肾活检组织中发现了链球菌IgA抗原沉积，提示链球菌可能是过敏性紫癜的诱因。目前有研究发现紫癜性肾炎患儿的肾小球膜上存在一种GAS的抗原-肾炎相关纤溶酶受体(NAPlr)，其可能参与了紫癜性肾炎的肾脏损害[3]。②幽门螺杆菌：有研究[4]认为Hp 感染后，可出现肾损伤。张鹏[5]研究中发现，紫癜性肾炎患者病原学检查中发现 Hp的感染率明显升高，且腹型HSP检出率更高。临床中发现，明确感染Hp的患儿，除了常规治疗，辅以规范的抗Hp治疗，待HP转阴后，消化道症状消失，较未治疗的伴HP感染的紫癜性患儿蛋白尿定量下降。③有研究发现，约69.09%的HSP患者病原体检测中发现肺炎支原体感染阳性。其发病机制可能为：直接参与，病原体的某些结构作为超抗原，直接激活T、B细胞，从而导致病理性免疫反应；交叉抗原病原体与某些器官存在部分相同抗原，被感染后形成相应组织的自身抗体，造成脏器损害；循环免疫复合物的形成。CD4/CD8比值下降、NK细胞比值亦下降，则B淋巴细胞增殖分化能力增强，大量克隆、增殖，免疫球蛋白分泌增加，进而形成免疫复合物，造成脏器损伤。(2)遗传学目前发现过敏性紫癜发病可有家族聚集性，白种人较黑种人发病率高，故推测遗传因素在该病中的作用不可忽视。国内多家医院研究发现AGT M235T基因型[7]、ACE I/D[8]的多态性等可能是HSP的易感基因。许多研究表明，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的基因多态性与某些自身免疫性疾病相关，其-1722位点CC基因型及C等位基因可增加HSP发生肾脏损害的风险[9]。武汉儿童医院[10]发现纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)4G/5G基因的多态性参与HSP消化道出血，可能是PAI-1参与凝血纤溶系统平衡的调控。Segawa 等[11]发现P-选择素仅表达在患肾小球肾炎的患者肾脏上皮细胞上，不表达于健康肾脏，P-选择素参与炎症、免疫损伤及血栓的形成。P-选择素基因- 2123 位点上的 GG 基因型或许与HSP的发生有关。(3)高危因素反复持续的皮疹、严重的消化道症状，如消化道出血是HSPN的高危因素，Elmas等[12]的一项研究也显示了胃肠道症状与肾脏损害的关系。也有研究报道阴囊受累、D -二聚体是导致HSP患者发生肾损害的潜在危险因素。Y.Tabel等[13]也报道了阴囊受累是肾脏损害的危险因素。研究[14]报道，在肾损害的HSP患者中D- dimer水平明显高于无肾损害患者。发展为HSPN的风险随着年龄的增长而增加;特别是，10岁以上的儿童更有可能发展到HSPN。德国多中心回顾性研究[15]，年长患儿较小年龄段儿童蛋白尿程度轻，临床表现轻，故有时不被重视而肾活检时间延迟，但其预后差，可能是随着肾活组织活检时间的推移，新月形动脉硬化和肾小球硬化的增加，最终演变为IgA肾病。并且也发现在确诊紫癜性肾炎早期进行肾活检，慢性损伤少于延迟肾活检的患儿。

2 发病机制

目前尚未有过敏性紫癜实验动物模型，因而该病的发病机制的研究受到了一定限制。目前认为HSPN发病机制主要为体液、细胞免疫，细胞因子和炎性递质，凝血机制、遗传因素等。

2.1体液免疫目前多认为免疫复合物的产生及激活的补体沉积于肾小球系膜导致紫癜性肾炎的发生。合并肾脏损害的患儿血清中半乳糖缺乏的IgA1含量明显升高，而过敏性紫癜患儿血清中未发现[16]。IgA1糖基化异常可能是引发HSPN的主要机制：沉积于肾小球系膜区的半乳糖缺乏IgA1免疫复合物激活补体系统，如旁路途径及凝集素途径。伴或不伴有肾脏损害的过敏性紫癜患儿血清中均含有小分子量的IgA1循环免疫复合物，但附加的大分子量的IgA1-IgG循环免疫复合物只有合并紫癜性肾炎的儿童血清中存在。正常情况下IgA在肝细胞内进行分解代谢[17]，但大分子量的循环免疫复合物由于分子量大，直径大于窦周间隙孔径，故不能进入肝脏被清除，但能通过肾小球毛细血管内皮细胞间隙，进入并沉积在肾小球系膜区，半乳糖缺乏IgA1免疫复合物会激活血管细胞，这导致巨噬细胞、淋巴细胞等增殖，以及炎症及纤维细胞因子和趋化因子的产生，这些因子在引起系膜细胞增殖、细胞基质增多以及炎症细胞的招募中发挥了关键作用[18]。但有报道部分HSPN患儿肾活检病理无IgA沉积[19]。

2.2细胞免疫目前多认为HSP与外周血T淋巴细胞亚群失衡有关，过敏性紫癜患儿T细胞的功能研究成为热点。T细胞按免疫应答中的功能不同分成：辅助性T细胞(Th)、抑制性T细胞和细胞毒性T细胞(Tc)。其中，Th细胞表面表达CD4，故Th又被称为CD4+细胞。Tc因其表面表达CD8，又名为CD8+细胞。CD4+和CD8+淋巴细胞在免疫调节中起重要角色，CD4+/CD8+值反应了T淋巴细胞免疫功能的平衡状态，研究[20]发现紫癜性肾炎患儿外周血T淋巴细胞亚群比例较过敏性紫癜显著升高，尤其CD8+T淋巴细胞升高更显著。CD4+/CD8+值下降标志着抗体水平会通过该途径造成机体免疫力降低，从而使疾病易发。CD4+T 细胞即 T h 细胞，调节细胞免疫和体液免疫，是细胞因子的重要来源，CD4+T的4个主要亚群：Th1、Th2、Th17、Treg。Th1和Th2：Th1细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α，功能为辅助CD8+细胞分化，介导细胞免疫应答。而Th2细胞参与体液免疫，可分泌IL-4、IL-6等细胞因子。研究[21]显示HSP患儿IFN-γ、IL-2水平下降，而IL-4、IL-6的水平升高，即HSP患儿免疫存在Th1/Th2失衡。IFN-γ可促进活化Th1，抑制Th2细胞分化，随着IFN-γ下降，Th2的过度活化占主导。王战胜等[22]发现紫癜性肾炎患儿给予纠正Th1和Th2迁移治疗，治疗后Th1、IFN-γ明显升高，而IL-4、Th2明显下降，Th1和Th2失衡得到纠正。IL-4可促进B细胞大量活化、增殖，使 IgE 类别转换成特异性 IgE抗体，从而产生免疫复合物沉积于血管壁引起炎症反应;IFN-γ可拮抗IL-4诱导的B细胞活化，但随着Th1和Th2失衡，这种作用能力下降，加之IL-2水平下降，使CTL和NK细胞等功能下降，以及清除外来抗原的能力下降，从而导致免疫异常而导致损伤。(2)Th17和Treg：正常情况下Treg细胞及Th17细胞在体内处于杠杆平衡，相互拮抗和相互制约。Th17 细胞促进炎症反应和免疫反应，而Treg细胞抑制免疫应答，维持免疫耐受。邵晓珊等[23]关于儿童紫癜性肾炎CD4+CD25+调节性T细胞的功能研究中发现，Treg细胞特异性核转录因子Foxp3在紫癜性肾炎患儿外周血中表达下降，表明HSPN患儿Treg细胞功能及活化受抑制，即抑制炎症反应的Treg细胞的活化数量减少，从而抑制炎症反应的能力下降，提示Treg/Th17参与了HSPN的发生发展。谭雄俊等研究发现HSP患儿随着血尿、蛋白尿的出现，外周血单核细胞中的Th17的比例渐升高，而Treg渐下降，可能存在HSPN肾脏的损伤程度与Th17/Treg失衡呈正相关。有学者研究[24]发现，IL-23/IL-17轴在类风湿关节炎、多发性硬化及炎症性肠病的多种自身免疫性疾病的发病中具有重要作用。IL-23通过诱导Th17细胞分化、产生、释放IL-17，介导机体炎症反应。有研究也表明在HSP患儿血液中IL-23水平升高，提示IL-23参与HSP发病，IL-23/IL-17轴可能参与了HSP疾病的发生。

2.3炎症因子目前在不同的自身免疫性疾病的研究中发现，B细胞中存在对免疫应答具有负向调节作用的B细胞-调节性B细胞(Bregs)，在适当的刺激后能产生和分泌白介素- 10(IL-10)的B细胞被称为B10细胞，IL-10能抑制CD4 + T细胞介导的促炎细胞因子的表达，即IL-10抑制和终止炎症反应。B.Yang等[25]研究中发现HSPN患者白细胞介素- 10的表达及亚群减少，而在恢复正常的HSP / HSPN患者中达正常水平。他们的数据还显示，B10细胞的比例随HSP的严重程度加重而降低了，表明B10细胞与HSP的发展和临床严重程度有关。B10细胞目前研究较多的为CD19+CD24hiCD38hiB细胞和CD19+CD24hiCD27hiB细胞这两个亚群，有研究发现[26]HSP患儿随着血尿、蛋白尿的出现，外周血中CD19+CD24hiCD38hiB细胞的比例逐渐下降，而CD19+CD24hiCD27hiB细胞仅在出现蛋白尿的患儿中下降。TGF-β主要由Th3分泌，它是B细胞转化为IgA的主要细胞因子，并能够诱导人类B细胞向IgA1和IgA2细胞转化。TNF-α可损伤内皮细胞，使血管损伤，且易形成血栓，加之血管通透性增加，红细胞则易漏出，同时也可促进T细胞产生各种炎症因子。邢静[27]等研究表明，HSP患儿血清中TGF-β升高，提示与HSP中IgA升高有关。在该研究中发现，伴有肾损害的患儿较未伴有肾损害的患儿TNF-α水平明显升高，推测TNF-α加重肾脏损害。TGF-β可能属于抗炎因子，而TNF-α属于促炎因子，两者相关调节和制约，保持动态平衡。IL-6在其他细胞因子的协调下刺激肾小球基膜细胞增生，增生的系膜细胞可分泌大量炎症因子激活多种免疫反应，及合成分泌大量细胞外基质，这些基质在系膜区聚积，导致肾小球纤维化。IL-6可促进B细胞分化产生大量IgA(主要为异常糖基化的IgA1)，导致肾脏异常的免疫应答，激发肾小球系膜细胞活化，引起局部炎症反应，最终导致肾小球硬化。IL-34通过刺激单核-巨噬细胞，诱导多种细胞因子生成，参与炎症反应。王娟等发现过敏性紫癜患儿血清中IL-34水平明显升高。在类风湿性关节炎患者中使用TNF-α抑制剂后发现，IL-34表达水平明显下降，推测HSP中IL-34可能是TNF-α的下游效应器。IL-34诱导炎症因子IL-6大量生产和释放，参与炎症反应。

有报道表明[28]VitD对肾脏有保护作用，可减轻蛋白尿。报道指出，紫癜性肾炎患儿外周血中TNF-α、IL-6升高，而25-(OH)D3下降，，可能与拮抗TNF-α、IL-6等有关。

2.4凝血机制血栓调节蛋白(TM)和血管性假血友病因子(vWF)是血管内皮损伤的标志物。有研究发现，HSP和HSPN患儿血浆中TM和vWF升高，且HSPN患儿血浆中二者较HSN患儿明显升高。血管内皮细胞介于血浆与血管组织之间，完整的内皮细胞有抗凝作用，其细胞膜上有肝素、NO等抗凝血成分。HSP的病理变化为全身性小血管炎，细胞内皮损伤。血管内皮损伤促使血小板活化，释放促凝物质进入血液循环，造成凝血-纤溶系统失衡，造成高凝状态及纤溶亢进。继发性纤溶的特异性代谢产物D2聚体，可反映体内高凝状态以及继发纤溶亢进，水平升高提示 HSP患儿在免疫复合物及其他因素刺激下，导致血管内皮损伤，使其抗血栓形成功能下降进而启动凝血过程。过敏性紫癜患儿D2聚体升高，且紫癜性肾炎患儿D2聚体升高更显著。纤维蛋白原(FIB)与血小板表面的纤维蛋白原受体结合，并促进血小板凝聚，有利于血栓的形成，加重高凝状态。

2.5其他李涛等[29]研究中，表明肾脏局部肾素-血管紧张素系统(RAS)可能在过敏性紫癜患儿肾脏损害过程中激活，导致肾脏局部血管紧张素原(AGT)产生过多，从而导致肾脏损害。AGT在肾近球细胞分泌的肾素的水解作用及在血管紧张素转化酶(ACE)的催化作用下，产生的AngII可造成肾脏损害。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB机制不同，分别抑制ACE的活性及阻止血管紧张素1受体(AT1受体)与AngII结合，从而使AngII无法激活RAS系统。临床中用ACEI和/或ARB治疗紫癜性肾炎，对伴高血压和血压正常的CKD患儿反应出有独立于血压的肾脏保护作用，延缓肾间质纤维化，并且数据表明ARB对肾功能的保护作用与它对肾内RAS活性的抑制作用有关。