18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊治中的研究进展

任怡璇 柳江燕，2* 甄东户

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，简称淋巴瘤。根据病理和临床特点分为霍奇金淋巴瘤 （Hodgkin’s lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）， 其发病率在全球恶性肿瘤中分别居第28 和13 位[1]，呈逐年上升趋势。18F-FDG PET/CT在淋巴瘤诊治过程中的价值已经得到肯定，但在实际应用中还存在一些争议， 如18F-FDG 为非特异性显像剂，存在假阴性和假阳性的情况，在疗效评估和预后判断的标准上还有待改进，治疗中期行PET/CT 检查的时间点尚未达成一致。本文就18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊治过程中的研究进展进行综述。

1 18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊治中的研究

1.1 诊断和分期18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤的早期诊断和准确分期中具有重要价值，因其不仅能提供肿瘤的解剖学信息，还能显示病灶的葡萄糖代谢水平，且一次检查可以全面评估淋巴瘤全身受累情况。Schaefer 等[2]对42 例HL 和18 例NHL 病 人 的18F-FDG PET/CT 和增强CT 进行对比， 结果显示PET/CT 和增强CT 在检出淋巴瘤结内病灶的敏感度分别为94%和88%，特异度分别为100%和80%，检出结外病灶的敏感度分别为88%和50%，特异度分别为100%和90%，提示PET/CT 在检出淋巴瘤结内和结外病灶的能力高于增强CT。有研究[3]显示，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤分期中的准确度高达93.8%，与增强CT 相比，改变了17%病人的临床分期和8%病人的治疗方案， 是淋巴瘤诊断和分期的重要手段。

骨髓浸润是影响淋巴瘤分期的因素之一，依据Ann Arbor 分期，一旦淋巴瘤侵犯骨髓，即可判定为Ⅳ期，提示预后不良。骨髓活检是判断淋巴瘤骨髓浸润的金标准，但为有创检查，且常因穿刺部位未采到有活性的肿瘤组织而导致假阴性结果。PET/CT通过显示全身骨髓对18F-FDG 的摄取程度， 对判断淋巴瘤骨髓浸润具有较高的特异性和敏感性，特别是HL 和弥漫大B 细胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。Chen-Liang 等[4]对140 例HL 行18F-FDG PET/CT 检查，诊断骨髓浸润的敏感度和准确度分别为96.7%和99.3%， 而骨髓活检仅为32.3%和85%； 在232 例高级别B 细胞NHL 中，PET/CT 判断骨髓浸润的敏感度和准确度分别为52.7%和84.1%， 而骨髓活检分别为77.6%和90.7%。该研究认为，对于HL 病人，PET/CT 是判断骨髓浸润的首选检查方法， 对于高级别B 细胞NHL，PET/CT 也为首选， 只有在18F-FDG 不摄取或摄取较低时选择骨髓活检。2013 年Lugano 国际淋巴瘤会议[5]上，充分肯定了18F-FDG PET/CT 显像在判断HL 和DLBCL 骨髓浸润中的价值。2019 年NCCN 公布的B 细胞淋巴瘤临床实践指南（2019 年第3 版）[6]中指出，若DLBCL 病人18F-FDG PET/CT显像阴性则无需骨髓活检。2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的HL 临床实践指南[7]中甚至提出对于HL 诊断PET/CT 可取代骨髓活检。对于少数惰性淋巴瘤，如小淋巴细胞性淋巴瘤、Ⅰ～Ⅱ级滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤等，18F-FDG 常呈低度摄取或无摄取，因此诊断准确性降低。由于18F-FDG PET/CT 价格昂贵， 对于这部分淋巴瘤，增强CT 及MR 全身扩散加权成像(WB-DWI)技术的应用价值可能更佳[8]。

1.2 再分期 再分期是指治疗中期或结束后对可疑或明确复发的病灶进行重新分期，准确再分期可以协助临床医师选择合适的后续治疗方式。部分淋巴瘤病人放化疗后存在残留组织，CT、MRI 等常规成像技术难以明确其性质，而在18F-FDG PET/CT 显像中，残留组织中的坏死和纤维成分由于没有代谢活性，对18F-FDG 无摄取，因此很容易将之与具有代谢活性的肿瘤组织相区分，可进行准确再分期。Liu等[9]应用18F-FDG PET/CT 对16 例原发性骨淋巴瘤病人进行再分期，结果显示其敏感度、特异度、阳性预测值、 阴性预测值、 准确度分别为100%、75%、57%、100%、81%，具有较高的诊断效能。

值得一提的是，18F-FDG 为非特异性显像剂，在感染及活动性炎症病灶中亦可摄取增高而难以与残留的淋巴瘤相鉴别， 所以行PET/CT 再分期的时间宜在放化疗后3 周后，以避免治疗引起的反应性炎症带来干扰。此外，还应结合病人症状、病史及其他检查综合判断，对于个别难以鉴别的病灶，还需要病理活检确诊。

1.3 疗效评估 准确的疗效评估可以辅助临床识别对一线治疗方案不敏感的病人，及时调整治疗方案，避免病人不必要的负担，提高预后。目前，5 分量表评分法（5-point scale，5PS），即Deauville 标准[5]是淋巴瘤疗效评估的主要方法。该方法相比以往的疗效评估方法更加简便，可重复性好，不同观察者之间一致性良好。但5PS 法也具有一定的局限：首先，5PS 法是应用病灶的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）与肝脏、纵隔血池的SUVmax值进行对比并评分，但病灶的SUVmax值只能反映局部肿瘤组织的代谢活性而无法反映全身肿瘤负荷；其次，肝脏、纵隔血池的SUVmax值可能受血糖、血脂、肝酶、年龄等因素的干扰[10]，影响5PS 法评分的准确性； 再次，5PS 法的阳性预测值偏低。Toledano 等[11]对181 例DLBCL 病人化疗4 周期后的18F-FDG PET/CT 显像进行分析，以5PS 法1-3 分为阴性， 提示治疗后完全代谢缓解; 以4-5 分为阳性， 提示治疗后部分代谢缓解或进展； 结果显示5年无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）的阳性预测值仅分别为67.79%和52.54%。

SUVmax降幅法 （ΔSUVmax） 是另一种较常用的PET/CT 疗效评估方法，它通过比较淋巴瘤病灶治疗前后SUVmax的变化量来评价肿瘤对治疗的反应，能更直观地显示治疗效果。然而ΔSUVmax的最佳判定阈值各文献报道不一，自57%~73%不等[12-13]。肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）是PET/CT 显像测量的另外2 种代谢参数， 可反映全身肿瘤代谢负荷，理论上比只测SUVmax能更准确地反映淋巴瘤整体情况， 治疗前后MTV 和TLG 值的降低程度（ΔMTV、ΔTLG）能更准确地评估淋巴瘤的治疗效果。有研究[14]对50 例DLBCL 病人化疗前后的ΔMTV 进行分析， 以94%为判定阈值，ΔMTV 在预测病人治疗后完全缓解率的敏感度和特异度分别为86%和50%，≥94%的病人2 年OS 为95%，而＜94%的病人为58%，可有效评估疗效。目前关于ΔMTV 和ΔTLG的研究还较少， 各文献中最佳判定阈值也未统一，且MTV 和TLG 的测量方法多样， 常见的有固定阈值法（25%、40%、41%SUVmax值）和绝对阈值法（SUV值≥2.5）等[15]，对于这些方法的使用尚未达成一致意见，因此未能应用于实际工作中。

1.4 预后判断 淋巴瘤的预后与多重因素相关，如年龄、分期、症状、体能状态等，根据这些预后影响因素，不同病理类型的淋巴瘤建立了不同的预后评分体系，如早期HL 应用最多的是2005 年ESMO 推荐的预后评分体系， 晚期HL 应用国际预后评分（international prognostic score，IPS） 体系，NHL 主要应用国际预后指数 （international prognostic index，IPI）、改良国际预后指数（NCCN-IPI）等。但是不同病人对治疗的敏感性有差异，即使其评分相同预后也可能截然不同，使这些评分体系的预后判断准确性降低。近年来有多项研究认为，18F-FDG PET/CT多种代谢相关参数是淋巴瘤的独立预后因素，其预后判断价值高于上述评分体系。张等[16]对65 例DLBCL 病人化疗前及化疗中期PET/CT 的SUVmax、MTV、TLG 及NCCN-IPI 预后评分进行对比研究，多因素分析结果表明只有B 症状 （不明原因发热、夜间盗汗、体质量下降）、化疗中期MTV 和TLG 值是DLBCL 病人的独立预后因素，而NCCN-IPI 评分与病人预后无明显相关性，MTV 和TLG 值的预后价值优于NCCN-IPI 评分。贺等[17]对212 例DLBCL 病人化疗后的18F-FDG PET/CT 显像进行分析， 比较5PS 法评分3~5 分（DC3）、4~5 分（DC4）与2007 年国际统一标准化项目 （International Harmonization Project,IHP） 提出的淋巴瘤PET/CT 疗效评估标准在预后判断中的价值， 结果显示IHP 标准、DC3 和DC4 阳性组2 年PFS 率分别为78.7%、76.5%和69.8%，阴性组分别为95.6%、94.7%、97.2%，三者均对淋巴瘤预后具有预测价值，以DC4 的预测价值为最优。Fan 等[18]提出应用化疗中期残留病灶与肝脏的SUVmax比值为1.6 作为判断预后的阈值，＞1.6 组3 年PFS 和OS 分别为19.9%和33.0%，≤1.6 组3年PFS 和OS 分别为78.2%和86.4%， 能有效预测DLBCL 病人的预后， 是DLBCL 的独立预后因素。Albano 等[19]对65 例Burkitt 淋巴瘤病人治疗前、中期和结束后PET/CT 检查的多个代谢参数进行分析，结果表明，MTV 和TLG 是Burkitt 淋巴瘤的独立预后因素，高MTV 组3 年PFS 和OS 分别为27%和32%，低MTV 组分别为89%和93%，高TLG 组3 年PFS 和OS 分别为30%和38%， 低TLG 组分别为84%和91%。MTV 和TLG 值高的病人预后较差。

1.5 指导治疗18F-FDG PET/CT 在指导临床对淋巴瘤病人实施个体化治疗方面也越来越受到重视。André 等[20]的研究中，1 959 例Ⅰ~Ⅱ期HL 病人2 周期常规ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、达卡巴嗪）方案化疗后行PET 显像，对PET 显像阳性（长径≥2 cm 的病灶18F-FDG 摄取高于纵隔血池，长径＜2 cm 的病灶18F-FDG 摄取高于周围组织）的病人调整治疗方案，分别采用标准方案（ABVD+局部放疗）和加强方案[BEACOPPesc（博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、丙嗪、强的松）化疗＋局部放疗]，接受标准方案治疗的病人5 年PFS 率为77.4%， 而接受加强方案治疗的病人5 年PFS 率为90.6%，明显高于标准方案组，证明PET 显像可指导临床制定更有益于病人的个体化治疗方案。虽然大部分淋巴瘤病人经常规治疗有较好的预后，但仍有20%~30%的病人进展为难治/复发性淋巴瘤，大剂量冲击化疗（high-dose chemotherapy，HDC）联合自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可使超过50%的难治/复发性淋巴瘤病人得到治愈[21]。Winter 等[22]的研究中，对32 例复发性DLBCL 病人ASCT 治疗前的PET/CT 显像及预后进行分析，结果显示5PS 法评分为4 分的病人3 年PFS 率为0，3 年OS 率为25%；1~3 分的病人，3 年PFS 率为64%，3 年OS 率为84%；>3 分者， 治疗的效果明显较差。该研究结果证实PET/CT 可帮助临床判断ASCT 治疗的可行性。

1.6 其他应用

1.6.1 指导病理活检定位 部分病人根据临床表现和实验指标可疑为淋巴瘤， 但因为病灶隐匿、体积较小而难以准确定位活检位置， 无法明确诊断。18F-FDG PET/CT 可清晰显示全身病灶的分布情况，指导临床医师准确选择最佳活检位置，减少因未取到有活性的肿瘤组织而引起的病理结果假阴性[23]。另外，有些惰性淋巴瘤会向侵袭性淋巴瘤转化[24]，一旦发生组织学转化，则预后不良，需要尽早调整治疗方案。有研究表明， 当惰性淋巴瘤病人在18FFDG PET/CT 显像中出现病灶代谢较前增高或新病灶时，提示可能发生了组织学转化，可指导再次活检以明确[25]。

1.6.2 评估淋巴瘤恶性程度 绝大多数恶性肿瘤细胞具有葡萄糖代谢水平高的特点，18F-FDG 作为葡萄糖类似物可在恶性肿瘤细胞中大量积聚，恶性程度越高积聚越明显。通过测定肿瘤对18F-FDG 摄取的半定量参数，如SUVmax值，反映其葡萄糖代谢水平，可评估肿瘤的恶性程度。Ki-67 蛋白是目前普遍认可的标志细胞增殖状态的抗原，可反映淋巴瘤的恶性程度并判断预后[26]。有研究显示，淋巴瘤的SUVmax值与Ki-67 表达水平呈显著正相关[27]。Alobthani 等[28]对328 例NHL 病人进行分析，其结果显示，侵袭性淋巴瘤病人的SUVmax明显高于惰性淋巴瘤病人， 以SUVmax等于10 作为鉴别侵袭性和惰性NHL 的阈值，受试者操作特征（ROC）曲线下面积为0.86，特异度为94%，敏感度为71%。说明18FFDG PET/CT 显像的代谢相关参数可以作为判断淋巴瘤恶性程度的参考指标之一。

1.6.3 随访和复发监测 淋巴瘤病人治疗结束后定期复查，及时发现肿瘤残余及复发，对临床治疗决策和病人远期预后至关重要。Cheah 等[29]对116例经治疗后达到完全代谢缓解的DLBCL 病人进行PET/CT 随访检查， 中位随访时间为53 个月， 其中13 例病人复发，7 例临床可疑复发，6 例亚临床可疑，所有复发与可疑复发均在18 个月内。该研究认为，PET/CT 对IPI≥3 的DLBCL 病人18 个月内的监测有一定的价值。这方面的应用还需大样本多中心临床研究来证明。

2 PET/CT 在淋巴瘤研究中的展望

2.1 开发新型显像剂18F-FDG 是非特异性显像剂，除了可被绝大部分恶性肿瘤细胞摄取外，感染及炎性病灶等也可摄取，而在部分惰性淋巴瘤呈低度摄取或无摄取，从而影响准确判断。一些新型的显像剂将有望弥补18F-FDG 的不足。现已有研究将18F-脱氧胸腺嘧啶核苷（18F-FLT）应用于淋巴瘤中，Minamimoto 等[30]对46 例DLBCL 病人化疗2 周期后的18F-FLT PET/CT 和18F-FDG PET/CT 显像进行对比，结果显示应用视觉分析法的18F-FLT PET/CT 显像的阳性预测值为91%，明显高于多种评估方法下的18F-FDG PET/CT（42%～46%）。CD20 是B 淋巴细胞表面抗原，在95%以上的B 细胞淋巴瘤中高度表达，是利妥昔单克隆抗体的作用靶点。有研究[31]应用正电子核素89Zr 标记的利妥昔单克隆抗体（89Zr-rituximab）作为PET/CT 放射免疫显像剂，可被B 细胞淋巴瘤特异性摄取， 其摄取程度与CD20 的表达呈正相关。随着对淋巴瘤多种靶点的深入研究，具有高特异性的PET/CT 显像剂将不断被开发。

2.2 制定精准的疗效评估标准和预后判断 Deauville标准是目前淋巴瘤疗效评估的主要方法，但由于该方法存在局限性， 需要进一步完善或制定新的标准，以提高18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤疗效评估中的准确性。18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤的预后判断上目前也尚未明确统一方法。MTV、TLG、病灶与肝脏的SUVmax比等多种参数可能会成为新的淋巴瘤疗效评估标准和预后判断的重要参考指标。今后的研究可关注多参数18F-FDG PET/CT 对淋巴瘤的疗效评估和预后判断。

2.3 淋巴瘤治疗中期的最佳检查时间18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤治疗前及治疗结束后的检查时间较为明确，而在治疗中期时间点的选择上存在争议[13,32]，目前缺乏大样本量的对比研究。今后的研究将着重解决上述争议，为18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤治疗中期的应用提供理论依据。

总之，18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤诊疗过程中的应用越来越广泛，从诊断、分期、指导治疗，到疗效评估、预后判断等均有重要价值。随着“精准医疗”的深入开展，PET/CT 在淋巴瘤的研究必将朝着更加精细化的方向发展。