脑白质疏松与缺血性卒中及颅内外动脉硬化关系的研究进展

杨京东 宋焱*

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）的概念于1987年由加拿大神经病学专家Hachinski 首次提出，也称脑白质高信号、非特异性脑白质病变、脑白质脱髓鞘。LA 的病理基础为轴突的丢失或稀疏以及轻度胶质增生[1]。根据病变部位，可分为脑室旁白质高信号（periventricular white matter hyperintensity，PVWMH）和深部脑白质高信号(deep white matter hyperintensity，DWMH)[2]。LA 的发病机制尚不明确，但缺血缺氧性损伤是目前较为公认的主要发病机制。LA 常发生于脑室周围及皮质下区域， 均为血流灌注较低的部位，长期、慢性的缺血缺氧会导致脑血管自动调节功能紊乱和炎性损伤，造成脑白质损害[3]。此外，血脑屏障破坏、 内皮功能紊乱可以导致血流动力学异常，进而损伤神经细胞[4]；而缺血性低灌注及血脑屏障破坏导致促炎性细胞因子由血管内进入到脑实质， 激活局部小胶质细胞， 募集血循环中的巨噬细胞，可以进一步加剧脑组织内的炎症反应，造成脑白质损伤[5]。

LA 常见于老年人，对社区人群的流行病学研究显示，44～48 岁人群中LA 的患病率为50.9%，60～90岁人群中LA 的患病率为95%[6]。其临床危险因素主要是年龄与高血压，其他相关危险因素包括心脏病、腹型肥胖、高脂血症、既往卒中史、吸烟、酗酒及高同型半胱氨酸等。LA 的发生发展与认知功能障碍、定向力减退、痴呆、抑郁、精神病、阿尔茨海默病、步态障碍等有关， 这些因素也会导致脑卒中发病风险增加及预后不良[4,7]。本文对LA 的影像学评估方法、LA与缺血性卒中病情严重程度及预后的关系，以及LA与颅内外动脉粥样硬化病变的关系进行综述。

1 LA 的影像学评估方法

CT 和MRI 是诊断LA 最佳的影像方法。1987年Fazekas 首次提出了基于神经影像学的脑白质病变视觉评估量表，1991—1995 年又有研究者提出了多种不同的视觉评估量表。基于CT 的视觉评估量表包 括Erkinjuntti 量表、Rezek 量 表、Aharon Peretz量表、van Swieten 量表、Blennow 量表、Charletta 量表和Lopez 量表， 基于MRI 的视觉评估量表主要有Awad 量表、Zimmerman 量表、Weisberg 量表、Fazekas量 表、van Swieten 量 表、Wahlund 量 表 和Scheltens量表[8]。这些评估方法从开始极简单的视觉评估逐渐发展为详细的数据量表，Fazekas 评分量表在临床上最为常用， 它分别针对脑室旁脑白质及深部脑白质进行评分，两部分相加计算总分[9]。脑室旁LA 严重程度分级评分为：0 分，无病变；1 分，帽状或铅笔样薄层病变；2 分，病变呈光滑的晕圈；3 分，不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部LA 严重程度分级评分为：0 分，无病变；1 分，点状病变；2 分，病变开始融合；3 分，病变大面积融合。另一较为常用的量表为van Swieten 量表， 它分别针对中央沟前、后区域进行评估；0 分，无病变；1 分，病变累及部分脑白质；2 分， 病变累及皮质下区域；3 分或4 分，将中央沟前后区域的LA 评分（0、1、2 分）累计得出的总分， 最高评分为4 分。以上这些量表可用于研究LA 对病人认知状态的影响、与抑郁症的关系、对脑梗死病情及预后的影响， 以及探讨临床相关危险因素与LA 发生、发展的关系等[8]。

上述各种量表中有些是强调病灶的大小和数量，有些是强调受累及白质的百分比，很难评述哪一种最准确， 而且这些视觉评估量表受评估者自身的经验影响较大，主观性强，可重复性比较低，在前瞻性研究随访脑白质病变的变化时， 其测量结果缺乏准确性和敏感性[7]。容积定量MRI 是目前普遍应用的基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）方法，其用于LA 的评估方法有两大类：一类为定量全自动评估，它以计算机技术为基础，根据图像中病灶与周围正常脑组织信号强度的不同，应用不同数学模型进行编程，自动识别、分割脑白质病变，最终计算出脑白质病变的体积，这种方法可以较为准确地量化LA 体积及其变化，评估更敏感、可靠和客观，同类研究的结果也更具可比性，这是目前评价LA 最为客观准确的方法[8]。另一类为定量半自动评估，它借助计算机软件，通过人工勾选出脑白质病变区域，计算出脑白质病变的体积，这种方法的缺点是耗时、受评估者主观影响较大，但其评估准确性仍优于视觉评估量表[10-11]。在一些大样本研究中最常应用的定量方法有强度阈值法、区域生长分割法、k 近邻法、朴素贝叶斯分类器法、人工神经网络法，这些自动分割方法主要是基于机器学习算法程序运行[12]。Park 等[13]开发出一种LA 全自动定量分析方法，可以自动检出分散的、小的、深部LA，这在以往的自动分割方法中是无法检测和自动识别的。目前很多研究机构发布了免费的开源软件供研究者使用， 以便用户与开发者进一步改进软件。

2 LA 与急性缺血性卒中病情严重程度及预后的关系

LA 对缺血性脑卒中病程的各个阶段都具有一定的影响， 如LA 可以增加缺血性脑卒中发生的风险、增加卒中的复发率、影响缺血性脑卒中的临床预后等， 尤其是LA 对急性缺血性脑卒中病情及预后的影响最受关注。

2.1 LA 对急性缺血性卒中病情严重程度的影响 现有研究表明LA 与缺血性脑卒中超急性期梗死灶体积[14]、急性缺血性脑卒中病灶体积的进行性扩大[15]、入院时的美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale,NIHSS）评分[16]、急性缺血性卒中病灶的分布等[4]具有相关性。Henninger等[17]评估了LA 与颅内动脉硬化引起的超急性期脑梗死灶体积的关系， 发现重度LA 和男性这两个因素与灌注成像脑血流量图显示的病变体积具有相关性。此外，研究还发现，相对于没有LA 的病人，合并LA 病人的脑梗死灶体积进行性增大得更多，最终的梗死灶体积也更大，表明在具有LA 的脑区内，脑血流储备减少，可能会降低缺血区脑组织存活率，从而导致最后的梗死灶体积增大。Grefkes 等[18]分析了312 例急性幕上脑梗死病人， 发现LA 严重程度、梗死灶大小均与入院时的NIHSS 评分独立相关，而且LA 的严重程度可以影响脑梗死灶体积与入院时NIHSS 评分之间的关系，随着LA 严重程度的增加，梗死灶的大小与入院时NIHSS 评分的相关性明显降低， 其可能的机制是LA 破坏了白质纤维束的结构， 对大脑半球内和大脑半球间白质通路完整性造成损害， 进而降低脑神经功能网络完整性。急性缺血性卒中引起的功能缺陷使大脑代偿的能力降低。Ryu 等[19]亦发现在脑小血管闭塞性脑卒中病人中，严重的LA 与入院时较差的NIHSS评分独立相关。Fang 等[4]评估了不同程度的LA 与不同部位急性脑缺血病灶之间的关系， 单变量分析显示随着LA 严重程度的增加， 急性脑缺血病灶更容易发生在深部脑白质区域，调整相关混杂因素后，多变量逻辑回归分析得出LA 与年龄、 缺血性卒中病史以及深部脑白质区急性梗死灶独立相关。

2.2 LA 对急性缺血性卒中预后的影响 目前有很多研究表明LA 对急性缺血性卒中的近期及长期临床预后具有不良影响。Ryu 等[19]的研究表明重度LA与卒中3 个月时较高改良Rankin 量表（modified Rankin scale,mRS）评分独立相关，按照急性卒中抗凝治疗实验卒中分类将入组的病人分为大动脉粥样硬化性卒中组和脑小血管病变卒中组， 结果显示2组的LA 严重程度与卒中3 个月时较高mRS 评分仍呈独立正相关。Henninger 等[17]发现重度的LA 与前循环血管闭塞性急性卒中病人3 个月时的不良预后相关。Lin 等[20]对后循环基底动脉狭窄引起急性脑卒中病人的研究发现，调整年龄、性别、高血压等危险因素后，侧脑室旁LA 与卒中3 个月时mRS>3 分独立相关。可见，LA 不仅对脑小血管病性脑卒中的近期预后有影响， 也会影响大动脉粥样硬化性脑卒中的近期预后。Onteddu 等[21]研究发现重度LA、入院时NIHSS 评分和年龄均是卒中90 d 较高mRS 评分（2~6 分）的独立预测因素。Zerna 等[10]研究发现，单变量分析中重度LA 与卒中90 d 时的不良预后具有相关性， 而在多变量回归分析中两者无相关性，但如果LA 与颅内动脉狭窄或闭塞共存时， 其与卒中90 d 的不良预后仍具有相关性。Liu 等[22]探讨了LA对大脑中动脉闭塞型急性缺血性卒中病人静脉溶栓后90 d 临床结局的影响， 结果发现轻度LA 组的早期神经功能恢复和90 d 四肢运动功能量表评分要好于中重度LA 组， 且中重度LA 是卒中90 d 不良预后的独立预测因素， 在调整年龄、 基线期NIHSS评分等相关混杂因素后，两者仍保持独立相关性。

LA 对急性缺血性卒中长期临床预后的影响是多方面的，主要包括增加脑卒中的复发率、死亡率，导致认知、情绪和运动功能障碍，同时还可能增加额外的残疾负担和对护理人员援助的需求。Rensma等[23]通过荟萃分析发现LA 和其他脑小血管疾病与缺血性卒中预后、各种原因引起的痴呆、抑郁及死亡独立相关。Auriat 等[24]对慢性脑卒中（卒中发生6 个月及以上）病人研究发现，DWMH、慢性梗死灶和正常表现的脑白质体积均是长期运动功能障碍的独立预测因素， 其原因可能是脑白质连接完整性的损害会影响信息处理的速度。Georgakis 等[25]针对LA 对缺血性卒中长期预后的影响进行了荟萃分析， 研究中随访时间最长达15 年，发现LA 的严重程度与缺血性卒中后痴呆、功能障碍、卒中复发和死亡率的显著增加呈线性相关， 而且在调整年龄以及其他血管危险因素等混杂因素的影响后仍具有相关性。Park等[26]对伴有脑小血管疾病的缺血性卒中病人研究发现，与轻度LA 相比，重度LA 会使缺血性脑卒中或出血性脑卒中的复发风险明显增加， 这种复发必定会对缺血性卒中病人长期临床预后造成不良影响。

综上，LA 对急性缺血性卒中病情严重程度和临床预后都具有不良影响， 分析原因主要包括以下两方面： 首先，LA 病人病灶部位的脑小血管分布较正常人相应脑白质部位的脑小血管分布稀疏、松散[8]；其次，LA 会损伤脑血管的侧支循环[13]。以上两种因素都会影响缺血性卒中时脑组织的灌注状态， 降低病变区的脑组织血流储备， 因此对病人的临床预后产生不良影响；而且LA 病人脑功能网络紊乱，脑可塑性降低，可能会妨碍病人积极参与临床康复治疗，进而影响脑卒中病人的预后[27]。

3 LA 与颅内外动脉粥样硬化的关系

LA 是一种小血管病变，与腔隙性脑梗死具有同样的病理基础。Ryu 等[28]研究陈旧及新发腔隙性梗死灶与大脑半球双侧LA 分布的关系， 发现腔隙性梗死灶受累侧大脑半球LA 程度更严重， 可能是由于LA 区域的供血血管穿支小动脉粥样硬化、 血管内形成小血栓或减低同侧血流储备， 进而引发同侧大脑半球的腔隙性脑梗死。刘等[29]探讨LA 与大脑动脉硬化以及脑内微出血的关系， 发现脑微出血等级与LA 分级呈中度正相关。以上研究均表明LA 是一种小血管病变。

LA 对脑卒中病情的严重程度及预后均有影响，而且这种影响不仅局限于小血管病变性脑卒中，也可见于大动脉粥样硬化性脑卒中， 因此有研究者就LA 与大动脉粥样硬化的关系进行了探讨。Nam 等[30]运用MR 血管成像（MRA）研究发现，在非卒中人群中颅内动脉中、重度狭窄（狭窄程度>50%）与LA 具有相关性。郎等[31]亦运用MRA 探讨前循环血管狭窄部位与LA 类型及严重程度的相关性， 发现老年性LA 的发生及严重程度与大脑中动脉狭窄关系密切。Chutinet 等[32]的研究结果表明颅外动脉中重度狭窄与LA 程度具有相关性。Saba 等[33]采用半自动方法定量LA，发现不同颈动脉狭窄程度的病人，双侧大脑半球大脑中动脉供血区域LA 病变的体积不同，脑室周围LA 体积亦不同， 这种差异具有统计学意义， 但未发现深部LA 体积在不同狭窄组之间的差异，可能原因是深部LA 和脑室周围LA 的病因和发病机制不同。上述3 项研究采用的血管评估手段均是头颈CT 血管成像， 管腔狭窄评判采用北美症状性颈动脉内膜切除试验方法。但也有一些研究得出了不同结论，Baradaran 等[34]有关颈动脉狭窄与LA相关性研究的荟萃分析发现两者无相关性。Schulz等[35]亦发现颈动脉狭窄，甚至是重度狭窄均与LA 无相关性， 并且认为两者是不相关的两种病理过程。该荟萃分析纳入的各项研究的血管评估手段各不相同，包括MRA、CT 血管成像及超声检查，而且血管狭窄程度的评估方法也不相同， 因此可能对结果产生一定影响。

上述研究均是将颅内外动脉单独进行研究，分别探讨两者与LA 的关系。对于脑组织的血供及缺血性病变，颅内、外动脉均是责任血管床，只有将两者同时进行评估， 才能更好地探讨大动脉粥样硬化对脑组织血供的影响，结果的准确性才更高。因此，近年逐渐有研究者开始同时探讨颅内、 外动脉粥样硬化与LA 的相关性， 大部分研究发现与颈动脉狭窄相比，颅内动脉中重度狭窄与LA 具有相关性。如Park 等[36]对679 例缺血性卒中病人研究发现，深部脑白质和脑室周围白质的重度LA（Fazekas 评分>2）均与颅内动脉狭窄具有相关性， 而与颅外动脉狭窄无相关性。Lee 等[37]研究了268 例急性缺血性卒中病人，利用半定量的方法评估LA 病变程度，同样发现了LA 与颅内动脉狭窄具有相关性。Duan 等[38]在一项国内多中心研究中纳入2 420 例急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病人，发现LA 与颅内动脉狭窄具有相关性，而与颅外动脉狭窄无相关性。Lin 等[39]发现LA 与颅内后循环动脉硬化性狭窄独立相关，分析其可能的机制是，相对于前循环，后循环供血区的脑干及丘脑主要是由穿支动脉供血， 后循环动脉粥样硬化病变可能会直接阻塞起源于它的穿支动脉小血管，减少相应脑组织血液供应，进而扩大LA 病变。上述4 项研究采用的血管评估手段均为MRA，血管狭窄定义为管腔狭窄程度≥50%。Baik 等[40]研究发现动脉硬化型脑卒中病人LA 程度更严重，可能是由于大动脉粥样硬化导致脑部血流灌注和脑血管反应性减低。而赵等[41]回顾性分析273 例大动脉粥样硬化型脑梗死病人发现， 颅内亦或颅外大动脉粥样硬化均与LA 无相关性， 可能是由于该研究评估血管狭窄的手段不统一，从而造成阴性结果。

综上，LA 不仅与小血管病变有关，与颅内、外大动脉粥样硬化也具有相关性。LA 与颅内动脉粥样硬化具有相关性，可能是由于：①颅内大动脉的粥样硬化病变可以直接阻塞起自这些大动脉的穿支动脉，引起穿支动脉的闭塞， 进而导致脑室周围区域的血流灌注减低[42]；②当颅内动脉狭窄引起脑缺血时，一级侧支的血液供应难以弥补脑室周边区域的缺血状态； ③来自颅内动脉狭窄部位的栓子由于距其供血区域脑组织较近， 在随血流移动过程中被清除的可能性较低，因此易于阻塞远端小血管，引起脑组织的缺血[43]。而LA 与颅外动脉粥样硬化的关系不同研究的结论不甚一致，可能原因主要有以下几方面：①各研究纳入标准和样本量不同； ②各项研究中对LA 和颅外动脉狭窄程度采用的影像评估手段各不相同，脑白质病变半定量评估方法的准确性要低于定量评估，而在对颈动脉狭窄的各种影像评估方法中，准确性由高到低依次是数字减影血管造影（DSA）、CTA、时间飞跃法MRA、超声，这些影像学评估方法的不一致会影响各项研究结果的可比性[34-36]；③脑组织局部血流灌注的下降除了受动脉狭窄的影响， 还受到侧支循环开放及脑血管血流储备等因素的影响， 很多研究并没有将这些影响因素考虑在内[44]。

关于颅内外大动脉粥样硬化与LA 关系的研究尚需要更多、更大样本量的前瞻性队列研究，研究设计需要更加标准、严谨，临床数据尽可能完善，要详细记录如降脂药物使用等所有可能会影响LA 的相关临床因素。在影像数据分析方面，一方面对于LA的定量分析尽可能客观、准确、可重复性高；另一方面，除了LA 体积的测量，还应该增加其他影像学评估，如T1mapping、T2mapping 等，这样可以更好地理解LA 的病理特点， 进而更好地对LA 进行相关研究。对于动脉粥样硬化病变的评估， 也不应仅评估血管的狭窄程度， 近年逐渐成熟的高分辨MR 血管壁成像可以在准确评估血管狭窄的同时， 分析斑块的成分和纤维帽的状态，判断斑块的稳定性。因此，在今后的研究中可以应用上述有关粥样硬化斑块的影像学评估指标， 进一步研究动脉粥样硬化与LA的相关性。

4 小结

目前对LA 的影像学评估方法除了广泛应用的视觉评分，还有全自动或半自动的定量评估，后者具有更好的准确性和可重复性， 有助于更加精准地研究LA 可能的发病机制、 影响因素及临床意义。LA与多种神经系统疾病相关， 尤其是可以影响急性缺血性卒中病变的进展及其预后， 因此对LA 的研究具有重要的临床意义。而LA 不仅与小血管病变有关，与大动脉粥样硬化也具有一定相关性，但研究结论尚不统一，需要对LA 及动脉粥样硬化病变进行更为精准、全面的评估，从而进一步探讨两者之间的关系。