肝细胞转分化是肝内胆汁淤积治疗的新方向

张启迪 陆伦根

细胞分化决定细胞特点及功能，对于组织和器官正常功能的维持是必需。在应激或损伤情况下，细胞具有可塑性以利于恢复细胞功能。细胞的可塑性经两种不同方式进行，即去分化或转分化。去分化是指已成熟的细胞倒退分化，返回原始幼稚状态。转分化是指一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞。转分化可以是直接转化，也可以间接通过“非典型”中间状态转化。为了成功转分化，原来细胞的特异基因必须被抑制，新转分化细胞的特异基因必须被激活。导致转分化的机制知之甚少，但在某些情况下可能涉及表观遗传调控。

虽然许多体外研究表明肝细胞转分化为胆管细胞存在可能，但很少在体内实验中证实[1]。 胆汁淤积性肝病时，肝细胞可以进行胆系转分化形成反应性小胆管，但这些小胆管并非成熟的胆管细胞，不能形成具有排泄胆汁功能的胆道系统，并且一旦损伤消退，通常会恢复为肝细胞。

最近，为了确定肝细胞转分化的能力，研究者选择Alagille综合征(ALGS)的小鼠模型[1]。Alagille综合征是一种遗传性疾病，由Notch通路缺陷引发胆管发育不良，导致先天性肝内胆管缺乏。Alagille综合征小鼠Notch通路被阻断，缺乏胆管细胞，很快出现肝损伤的症状。然而，随着时间的推移，小鼠症状可得到改善，自发地生长出有功能的肝内胆管系统。这些构成肝内胆管系统的胆管细胞来源值得关注。肝细胞示踪系统证实,成熟的胆管细胞确实由肝细胞转分化而来，并形成功能性肝内胆管，与肝外胆管系统连续。该研究首次证明,Notch信号通路虽然对于胆管细胞的发育和增殖很重要，但对肝细胞-胆管细胞转分化并非必需。转化生长因子β(TGFβ)有助于胆管分化和管腔形成，因此研究人员接下来评估TGFβ是否驱动肝细胞向胆管细胞转分化。结果显示TGFβ是转分化的驱动因素，因为抑制TGFβ阻断了肝细胞来源的胆管分化，且TGFβ过表达加快ALGS小鼠成熟外周胆管细胞的形成。初步的转化研究显示，与1例健康对照相比，2例ALGS患者肝组织中TGFβ相关转录因子pSMAD3的表达显著增加，表明该途径在人类ALGS中也可被激活[1]。

再生医学领域在将来胆汁淤积性肝病的治疗选择方面具有很大前景。人们描述了一种新的人肝外胆管细胞类器官增殖方法，这种方法能自我生成胆管样结构，为肝外胆管树的生物工程奠定基础[2]。同样，肝细胞转分化为功能性肝内胆管树的能力值得注意，并且对未来ALGS的治疗以及其他以肝内胆管损伤为特征的胆汁淤积性疾病(如原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁和原发性硬化性胆管炎)具有重要意义。在肝内胆汁淤积性疾病患者体内激活TGFβ信号，对肝细胞适应性重编程，以促进转分化为胆管细胞和功能性肝内胆管，将是进一步重要的转化研究。然而，任何这样的治疗方法都必须考虑TGFβ在病理机制中的作用，例如肝星状细胞中纤维化途径的激活。无论如何，转分化为肝内胆汁淤积性疾病的治疗提供了新的方向。