根治性同步放化疗前淋巴结清扫在局部晚期宫颈癌诊疗中的意义

2019-03-18杨洁杨佳欣

国际妇产科学杂志 2019年2期

杨洁，杨佳欣

宫颈癌是威胁女性健康的第四大肿瘤，尤其是中低收入国家，宫颈癌的负担更重。基于全球宫颈癌的分布特点和治疗水平，以往所用的国际妇产科联盟（InternationalFederation ofGynecology and Obstetrics，FIGO）宫颈癌分期主要依靠临床查体。2018年10月FIGO对宫颈癌分期进行了修改，增加了影像学和病理学检查[1]，其中一个重要的变化是将淋巴结转移情况纳入了分期，由于淋巴结转移是宫颈癌预后不良的明确危险因素，将存在盆腔淋巴结转移归为ⅢC1，腹主动脉淋巴结转移归为ⅢC2期，淋巴结的评价方法包括影像学或手术病理。是否存在淋巴结转移直接决定了治疗方案，从而影响宫颈癌治疗的效果。对于FIGO 2018分期的ⅠB3、ⅡA2期宫颈癌患者，由于肿瘤范围大，宫旁受累和淋巴结转移的可能性高，80%患者根治术后仍要补充放疗，更推荐以根治性放化疗作为首选治疗，ⅡB～ⅣA期宫颈癌患者的标准治疗是根治性放化疗，因此对于局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者，即FIGO 2018分期的ⅠB3～ⅣA期，根治性放化疗是首选的重要治疗手段。而影响根治性放化疗预后的主要因素包括肿瘤的病理类型、肿瘤直径以及淋巴结情况[2]。以往经验提示，对于存在腹主动脉旁淋巴结转移的患者，应当行扩大照射野的放疗，而由于这种扩大范围的放疗不良反应大，应仅应用于有腹主动脉旁淋巴结转移的患者[3]。另一方面，盆腔照射野内直径2 cm以上或中央有坏死的淋巴结，通常放疗的局部控制效果不理想。因此，在根治性放化疗前进行手术评估腹主动脉旁淋巴结情况、切除盆腔增大的淋巴结，有助于分期及减瘤，判断肿瘤播散的程度，从而进一步决定放疗照射野及加强化疗方案[4-6]，进行个体化治疗。另外有研究表明，对于有腹主动脉旁淋巴结转移的患者，手术切除淋巴结的患者预后更好[7]。因此有学者认为，对于巨块型及LACC，在进行根治性放化疗前先行手术切除盆腔及腹主动脉旁淋巴结进行分期，可能改善这些患者的预后。由于治疗前淋巴结清扫属于有创手术操作，虽然严重并发症发生率不高，但仍然可能导致患者发生手术相关风险，并推迟放疗开始的时间，目前也缺乏前瞻性的随机对照研究证实手术分期可以改善患者的生存，因此该治疗方式未得到广泛认可。现就治疗前腹主动脉旁淋巴结清扫以及是否进行盆腔淋巴结清扫进行相关文献复习，为进一步制定LACC治疗方案提供方法和依据。

1 LACC盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移的特点及评估方法

宫颈癌的转移途径主要是局部侵犯和淋巴系统转移。一项回顾性研究表明，ⅡB期腹主动脉旁淋巴结转移可高达21%，Ⅲ期的转移率达31%[8]。一篇综述回顾了22篇关于治疗前腹主动脉旁淋巴结清扫的病例系列报道，ⅠB～ⅣA期宫颈癌患者的腹主动脉旁淋巴结转移率为19%（8%～24%）[9]。总体来说，随着期别升高，腹主动脉旁淋巴结转移率升高：ⅠB2期为11%，ⅡA期13%，ⅡB期16%，Ⅲ期29%，Ⅳ期36%。放疗前准确评估淋巴结转移的情况，尤其是腹主动脉旁淋巴结转移，对后续是否采取扩大照射野和联合治疗手段具有重要的意义。

淋巴结转移是影响预后最重要的因素之一。FIGO 2009分期ⅠB期和ⅡA期患者淋巴结阴性的5年生存率为95%，而存在淋巴结转移者5年生存率降至78%[10]。存在淋巴结转移患者的治疗失败率从Ⅱ期的25%升高到65%[5]，存在腹主动脉旁淋巴结转移的患者预后明显更差。因此FIGO 2018分期中将淋巴结转移分作Ⅲ期，并对盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移加以区分，对于评估患者预后和采取更加积极的治疗进行分流，期待改善此类患者的预后。

由于淋巴结转移对预后有明显的影响，根治性放化疗前要进行腹主动脉旁淋巴结转移的评估，根据是否转移制定放化疗的策略。最初是进行手术评估，比如1992—1997年进行的妇科肿瘤组（GOG）120临床试验入组患者必须进行手术评估明确无腹主动脉旁淋巴结转移。1997年《JAMA》上发表的一篇系统性综述表明，电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学评估宫颈癌淋巴结转移的效果并不亚于淋巴造影[11]，影像学评估不会引起手术并发症，因此后来1997—2002年的GOG 165临床试验入组患者可以只采用影像学评估。在影像学方法的选择方面，盆腔增强MRI对评估病灶大小的效果最优，而正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）对发现直径1 cm以上的淋巴结转移准确率较高，假阴性率为4%～15%[12]，也作为FIGO 2018年分期影像学评估的推荐方法[1]。因此在FIGO 2018年分期中也指出，淋巴结评估可以使用影像学和手术病理评估，并需要进行标注。然而比较GOG 120和GOG 165研究结果发现，虽然GOG 165的研究患者接受放疗剂量更高，放疗完成时间缩短，但Ⅲ/Ⅳ期患者的预后明显不如GOG 120的患者，最可能的原因就是影像学评估的假阴性使可能存在淋巴结转移的患者被漏诊。PET-CT对直径5 mm以下的淋巴结转移敏感度不高[13]，GOG 233的结果表明，PET-CT在发现腹腔淋巴结转移方面的敏感度较低（50%），可能不能替代手术病理诊断[14]。

手术切除淋巴结也有减少肿瘤负荷的效果，对于直径超过2 cm的盆腔淋巴结及存在中央坏死的淋巴结，根治性的盆腔放疗剂量只能控制90%的盆腔淋巴结病灶，对于没有远处转移的LACC患者，手术切除大块的淋巴结可能让一些局部晚期患者获益。因此一些学者还是建议进行根治性放化疗前的淋巴结清扫。另外，术中对增大的淋巴结区域可以减瘤并进行标记，利于其后进行适形调强放疗，可以根据淋巴结转移情况进行后续个体化的治疗。而对于结核以及人类免疫缺陷病毒（HIV）高发区，影像学上增大的淋巴结可能并不一定是转移，更建议手术或穿刺活检评估是否存在肿瘤淋巴结转移[4]。回顾性研究表明，进行手术分期后，患者的治疗计划发生改变的比例达20%～40%[15-16]。因此有学者建议，对于LACC可以根据影像学表现进行腹主动脉旁淋巴结清扫，从而制定个体化的放化疗计划[5-6]。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的宫颈癌治疗指南也将根治性放化疗前淋巴结手术分期作为ⅠB2、ⅡA2、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA期（原FIGO 2009年分期）的一种治疗方式，证据级别为ⅡB类。

2 淋巴结清扫的手术方式、范围及安全性

目前文献报道的手术方式包括开腹、腹腔镜和机器人手术。入路有经腹膜，即平时常用的根治性子宫切除及淋巴结清扫的手术入路，或者是腹膜后入路，此种方式不经过腹腔，完全在腹膜后操作。开腹的经腹膜盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫是最早也是最基础的淋巴结清扫，但是围手术期的并发症较多，尤其是术后粘连可能加重放疗的胃肠道不良反应[17]。20世纪90年代开始，随着微创技术的发展和成熟，腹腔镜淋巴结清扫的优势更加突出，手术时间短、并发症少、术后恢复快等优点促使妇科肿瘤医生更倾向于微创的方式进行淋巴结清扫[18]。腹膜外淋巴结清扫的优势在于不经过腹腔，减少了腹膜的破坏，从而降低腹腔内播散的风险。一项系统性综述比较了6个研究中腹腔镜下经腹膜和腹膜后入路淋巴结清扫的相关特点，发现手术时间方面腹膜后入路略久，而出血量、输血量、住院时间、围手术期并发症发生率是基本相似的，而手术获得的淋巴结数量差异无统计学意义[19]。随着机器人手术的推广，盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫也可在机器人手术下完成，视野清楚，手术可操纵性好，经腹膜和腹膜外入路均可进行，但是机器人腹膜外淋巴结清扫仍然有腹膜穿孔和淋巴水肿等并发症[20]。

淋巴结清扫的范围也根据诊疗意义的不同分为单纯诊断意义的腹主动脉旁淋巴结清扫（exclusive para-aortic lymphadenectomy）以及全面的盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫（comprehensive pelvic and para-aortic lymphadenectomy）。但是关于两种方式预后的研究较少，目前仅有一项回顾性队列分析比较了仅做腹主动脉旁淋巴结清扫和全面清扫盆腔及腹主动脉淋巴结后再行根治性放化疗的患者，中位随访时间33个月，2组3年复发率和死亡率差异无统计学意义，但是亚组分析显示存在淋巴结转移的患者全面清扫的复发率低于仅清扫腹主动脉旁淋巴结的患者[21]。目前的临床观点认为，腹主动脉旁淋巴结清扫的目的是为了制定放疗计划，盆腔淋巴结清扫的目的在于减瘤。由于放疗对盆腔小淋巴结的控制效果较好，而手术清扫盆腔淋巴结的创伤较大，增加术后淋巴水肿的风险导致放疗延迟，因此大部分妇科肿瘤中心倾向于只进行腹主动脉旁淋巴结分期，对于影像学或术中发现的盆腔内直径2 cm以上的淋巴结才进行盆腔淋巴结清扫。

腹主动脉旁淋巴结清扫的高度通常分为肠系膜下动脉水平和肾静脉下方水平[22]，但是关于宫颈癌清扫淋巴结的高度一直存在争议，有不同的理论和学者认为应当清扫到肠系膜下动脉、右侧生殖静脉或左侧肾静脉水平。最近的研究表明，宫颈癌的淋巴结转移是逐级的，很少发生跳跃转移[23]，发生肠系膜下动脉水平至肾静脉水平的淋巴结转移非常少，为了减少手术并发症，越来越多的术者倾向于清扫到肠系膜下动脉水平[24]。

目前文献报道的手术并发症发生率约为9%（4%～24%）[9]，主要并发症为淋巴囊肿。开腹手术的并发症较高，通常是在放疗开始后出现肠道不良反应等并发症。总体来说微创手术的严重并发症较少，目前没有Clavien-Dindo术后并发症分级Ⅳ、Ⅴ级的报道[21,25]。但是随着最近几篇重要的宫颈癌微创手术的研究结果报道，对微创手术治疗宫颈癌提出了质疑，有学者认为气腹下CO2可能引起肿瘤细胞的播散[26-27]。目前缺乏大规模的前瞻性临床试验研究结果，但病例报道未发现手术分期增加严重并发症导致患者不能耐受根治性放化疗[28]。

3 手术分期对放疗和患者预后的影响

对于LACC患者进行手术分期的一个主要争议是手术可能会推迟放疗开始的时间。进行盆腔淋巴结清扫的患者，术后可能要等炎症水肿期消退后再开始放疗，这通常需要2周左右，是否可尝试先行新辅助化疗尚无相关研究结果，但是目前观点认为，新辅助化疗对于防止肿瘤微转移及远处转移可能有一定的作用[29-30]。因此，淋巴结清扫术后、放疗前的等待时间中是否行新辅助化疗及其对预后的影响有待进一步研究证实。开腹手术患者开始放疗后的胃肠道不良反应明显增加，但在微创手术的患者中并没有增加放疗不良反应的报道[15]。目前研究总体认为，行腹腔镜或机器人手术的患者恢复快，并发症少，放疗并发症未进一步增多，是较为接受的手术分期方式。

关于手术分期对远期预后影响的研究较少，缺乏证据级别高的研究结果。一些回顾性研究表明，对于存在腹主动脉旁淋巴结镜下转移的患者，手术分期可以帮助准确诊断，进行有选择地扩大照射野，从而可能改善患者的生存。综合GOG 85、GOG 120和GOG 165资料的回顾性研究表明，Ⅲ、Ⅳ期宫颈癌患者手术分期组的无进展生存期和总生存期优于直接放疗组[7,31]。另外一项台湾的随机对照试验报道手术分期后患者预后较差因而提前终止了，但是该研究的样本量小，每组只有约30个患者，该研究的放疗也备受质疑[32]。一项德国的前瞻性多中心随机对照研究共纳入255例宫颈癌患者，研究显示手术并未增加严重并发症，且没有明显推迟放疗的起始时间，而手术分期发现淋巴结转移率高，33%的患者手术分期后更改治疗方式，进行扩大照射野的根治性放化疗，但该研究的预后结果还没有达到研究终点，最后的生存终点的结果尚未公布[33]。