双胎妊娠合并脓疱型银屑病1例及文献复习

郭叶青 姚穗

银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，国内患病率约0.47%[1]。妊娠期泛发性脓疱型银屑病(GPPP)是银屑病中罕见且严重类型，被称为孕妇最危险的皮肤病，起病急，易复发，治疗困难[2]。2017年8月本院收治1例双胎妊娠合并脓疱型银屑病，经过及时诊治，母儿预后良好，现结合文献报道如下。

临床资料

患者 女，34岁，因“妊娠32+4周，下腹痛半月，全身红斑及脓疱12d”于2017年8月16日入院。患者因宫内孕31+周双活胎先兆早产于当地医院行保胎治疗，予以地塞米松6 mg Q12H共4次促胎肺成熟，停药后躯干及四肢出现散点红斑，后逐渐扩散全身，伴有瘙痒、破溃，全身脓疱疹样改变，发热至39℃。既往有银屑病6年，予以中药治疗后病情稳定2年，否认家族遗传病史。考虑银屑病复发，当地医院予以氢化考地松软膏外用、泼尼松静滴、抗感染等治疗后，体温下降但皮疹无好转，遂转至本院。

体格检查：体温36.5℃，脉搏78次/分，血压110/70 mmHg，呼吸20次/分，全身皮肤可见散在多发脓疱疹，部分渗液、脱皮，部分已结痂，伴有臭味(见图1)。面部皮肤无损害。心肺听诊未见明显异常，腹隆，全腹无明显压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。

产科情况：宫高32 cm，腹围94 cm，头先露，胎方位LOA/ROA，胎心142/138次/分，未扪及明显宫缩。

阴道检查：宫口未开，容受50%，质地中，居中。

临床诊断：宫内孕32+周LOA/ROA双活胎先兆早产，妊娠期泛发型脓疱型银屑病。

入本院后行血常规示WBC 18.3×109/L，NEUT(%)88%，Hb 98 g/L，CRP38 mg/L，降钙素原18.29 ng/ml，钙2.04 mmol/L，性病全套示真菌阳性，维生素A(VitA)浓度0.06 mg/L。入院后请皮肤科医师会诊指导用药，予以地塞米松 10 mg Qd静滴，免疫球蛋白10 g Qd静滴，头孢哌酮舒巴坦钠、美罗培兰抗感染(脓疱分泌物培养提示真菌、溶血葡萄球菌感染)，复合维生素口服，监测胎儿宫内情况。拟待患者皮疹好转后择期行剖宫产术，而患者于2017年8月30日早产临产，结合患者专科条件，且双胎均为头位，经阴道分娩出两活男婴，Apgar评分均为8～9分，体重为1 790 g/1 720 g，外观无畸形，全身无皮疹，新生儿系“早产儿”均转NICU继续治疗。顺利分娩后予以万古霉素1g Bid+氟康唑静滴，雷公藤多苷片20 mg Tid，卤米松和卡泊三醇软膏、地奈德乳膏外用。见图2。

注：可见散在多发脓疱疹，部分渗液、脱皮图1 入院时患者皮疹图

注：全身皮疹以红皮为主，无水泡及脱皮图2 分娩时患者皮疹图

患者分娩后6 d好转出院，当时全身以腹部和腹股沟皮疹明显，以红皮为主，无水泡及脱皮(见图3)，产后42 d复诊时已痊愈。新生儿均预后良好。

注：以腹部和腹股沟皮疹明显，以红皮为主，无水泡及脱皮图3 患者出院时皮疹图

讨论

1. GPPP诊断与鉴别：GPPP是一种罕见的妊娠期皮肤病，典型症状常在孕晚期出现。其病因和发病机理至今仍未完全清楚，其发病机理被认为具有免疫介导性，在遗传背景和环境触发之间有复杂的相互作用[2]。临床上以急性、亚急性、偶尔慢性开始，发生粟粒大小无菌性脓疱为特征，临床类型与发病年龄、有无个人或家族银屑病病史有关[3]。本文病例患者有银屑病史，且在脓疱出现前有典型银屑病的皮损，在原有斑块或红皮病皮疹上出现脓疱，结合皮肤科高年资医师会诊，GPPP诊断成立。但需与以下疾病鉴别：(1)疱疹样脓疱病[4]。此病发病急骤，在红斑基础上出现广泛的脓疱，多见于女性，尤其是妊娠妇女，常伴血钙、血清维生素D降低，且通常没有银屑病家族史，分娩后或终止妊娠皮疹可自行消退缓解，再次妊娠可复发。(2)疱疹样天疱疮 (pemphigus herpetiformis，PH)。这是一种少见的变异型天疱疮，其临床表现类似疱疹样皮炎，多为泛发性环状或回状红斑，其上有紧张性水疱、糜烂面或结痂，尼氏征常为阴性，患者自觉明显瘙痒。组织病理上常表现为表皮海绵水肿形成，嗜酸性粒细胞浸润显著，而棘层松解细胞少见或缺如[5]。(3)急性泛发性发疹性脓疱病。临床特征为突然发生的、在水肿性红斑上出现密集非毛囊性小脓疱 (直径<5 mm)，发疹前常有用药史，脓疱常在15 d内消退[6]。

2. GPPP与妊娠：妊娠对GPPP病情的影响不可预测，有明显个体差异。文献报道，妊娠期37.2%～56.0%的患者病情缓解，16.0%～26.4%出现病情恶化。产后大多自然缓解，但在产后6～8周62.0%～87.0%的患者可能病情复发。再次妊娠易复发，且病情加重[7]。

孕期缓解可能与以下机制有关，即妊娠时机体处于免疫耐受状态，免疫系统由Th1向Th2偏移，细胞因子IL-4、IL-10等因子增加[2]，从而有利于银屑病的缓解。另有研究[7]提出，妊娠期银屑病的缓解与高雌激素水平相关。高剂量雌激素通过抑制T细胞免疫应答，减少角化细胞因子和趋化因子，恢复氧化还原反应的平衡，增强皮肤屏障，从而改善银屑病。此外，孕期免疫相关激素，如糖皮质激素、催乳素、胎盘升乳素、绒促性腺激素等水平升高，也协助改善银屑病[8]。

而GPPP易在孕晚期发病，推测与以下机制有关：(1)可能与雌激素刺激角质细胞增殖和血管新生有关[7]。(2)与低钙血症和皮肤来源的抗白细胞蛋白酶活性下降等因素有关[2]。此孕妇血清提示VitA水平显著下降。曾有学者研究发现，红斑型银屑病和疱疹型银屑病患者血清中的VitA水平显著下降[9]。也有学者报道，长期透析的银屑病患者使用VitA衍生物后病情明显好转[10]。本例患者病情恶化可能与以上因素有关。此外，感染、激素、吸烟、皮损、压力等因素可诱发银屑病的发生[11]，结合本例患者脓疱分泌物培养提示有真菌、溶血葡萄球菌感染，考虑感染诱发可能性大。患者虽病情发展于促胎肺成熟治疗后，但后续使用激素治疗后病情好转，且有文献指出单疗程地塞米松促胎肺成熟的患者，感染率无显著上升[12]，故考虑激素撤退并非主要诱因。

目前，关于银屑病对妊娠期母儿的影响文献报道并不一致，有学者[13]指出母体有发生感染、败血症等风险，可能增加自然流产、剖宫产、低出生体重儿、巨大儿、早产等的发生率，但母体死亡较罕见。GPPP可致妊娠晚期出现胎盘功能减退，致胎儿窘迫，突发胎动消失，继之胎死宫内，且病情越重，持续时间越长，胎盘功能低下的发生率越高[14]。但也有学者研究发现银屑病患者死胎率无明显增加[15]。

3. GPPP的治疗：美国银屑病基金会医学委员会[16]推荐治疗包括(1)一线治疗。使用润肤露和局部使用激素；皮质醇类药物和预防性使用抗生素大大减少了母体死亡。同时需注意维持水电解质平衡。(2)二线治疗。使用窄谱或广谱紫外线、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂；TNF抑制剂对妊娠结局影响的相关研究不足。针对需要使用TNF抑制剂的生育年龄妇女，利昔单抗是B类药，孕期使用是安全的，但需进行个体分析指导[17]。(3)三线治疗。系统性类固醇和环孢菌素。对激素耐药的孕妇可以使用环孢菌素，目前，国外meta分析暂未提示环孢菌素在孕期使用有致畸作用，但是有发生早产和新生儿畸形的倾向[18]。Flynn等[14]学者的研究发现两例GPPP孕产妇孕期成功使用环孢菌素治疗。

目前，针对妊娠期银屑病并无特效及根治方案。本例患者为双胎，且孕期未注重补充维生素等原因致患者血清VitA水平显著下降，结合既往学者使用VitA衍生物后可显著改善银屑病患者病情[19]。因VitA过量可出现中毒反应，调查发现银屑病妇女在备孕期不注重多种复合维生素或叶酸的补充[20]。阿维A酸是孕期禁用药，而阿维A酸是VitA的代谢的中间产物。针对银屑病再次妊娠的患者，孕早期开始适量补充VitA，可能有益于控制或者延缓疾病的复发。