非瓣膜性心房颤动卒中风险评估研究进展

非瓣膜性心房颤动(房颤)患者缺血性卒中的年发生率是非房颤患者的2～7倍，且缺血性卒中存在25%左右的隐源性卒中，其中部分患者的潜在病因为阵发性房颤[1]。因此，临床上需要根据房颤的风险评估给予患者常规口服抗凝药物治疗，以防止血栓形成，预防栓塞事件。临床上已有多种预测房颤血栓栓塞风险的评估标准，以区分哪些患者受益于抗凝治疗。常用的房颤卒中风险评估标准有3种，分别为以临床指征为基础的CHA2DS2-VASc评分、ATRIA评分和以生物标志物为基础的ABC评分[2-3]。随着抗凝治疗的发展，房颤卒中风险评估也有了新的补充和发展，它们与已有的房颤卒中风险评估如CHA2DS2-VASc评分相结合，可对临床风险进行分层，也可逆向对隐源性卒中的病因进行筛查。这些新的房颤卒中风险评估分为左房(LA)/左心耳(LAA)结构和功能及其衍生数据模型、生物标志物、基因多态性等。本文介绍目前常用的几种房颤卒中风险评估标准以及近期新发现的相关风险评估因素。

1 常用的房颤卒中风险评估标准

1.1 CHA2DS2-VASc评分

CHA2DS2-VASc评分是在CHADS2评分基础上发展而来的，CHADS2评分是在1994年的房颤研究(AFI)以及1999年卒中预防与房颤(SPAF)研究基础上演变而来的，CHADS2评分的主要缺点是有较高比例的患者被分入低风险组，没有明确的抗凝治疗指征，当使用CHA2DS2-VASc评分时，该比例明显下降。与CHADS2评分相比，CHA2DS2-VASc评分增加了血管性疾病、性别和年龄等风险因素，可改善危险分层，增加了推荐采用抗凝治疗的房颤患者人数，有助于心源性卒中的预防[4]。2016年欧洲心脏病学会房颤管理指南建议根据CHA2DS2-VASc评分对房颤患者进行卒中风险评估[5]。但CHA2DS2-VASc评分的主要指标来自于临床信息，缺乏动态指标如各种生化指标及生物标志物等评价因素。

1.2 ATRIA评分

2011年发布的ATRIA评分细化了年龄分层，并通过有无卒中病史来进行分数加权。ATRIA评分与以往评分最大的不同是增加了蛋白尿、肾小球滤过率等生化指标。在瑞典进行的大型房颤队列分析中，ATRIA评分的一致性参数C指数(在0.5～1之间，0.5为完全不一致，说明该模型无预测作用；1为完全一致，说明该模型预测结果与实际完全一致)为0.708(0.704～0.713)，明显优于CHA2DS2-VASc评分的0.694(0.690～0.700)，且ATRIA评分增加了评分点，针对不同的房颤人群给予不同抗凝治疗方案可使患者达到最佳的缺血性卒中预防[6]。但ATRIA评分较为复杂，限制了其临床使用。

1.3 ABC评分

肌钙蛋白及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)等生物标志物在预测房颤患者脑卒中方面发挥重要作用。因此，Hijazi等[3]在2016年提出ABC评分，内容包括：(1)年龄；(2)生物标志物(肌钙蛋白I， NT-proBNP)；(3)脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)史。STABILITY研究[3]对1 400例房颤/心房扑动患者进行外部验证，显示ABC评分与CHA2DS2-VASc评分的C指数有统计学差异(0.66对0.58，P<0.001) 。但目前由于检验条件的限制，ABC评分在我国尚未普及，CHA2DS2-VASc评分仍是我国使用最广泛的房颤卒中风险评分。

2 房颤卒中新的风险评估因素

2.1 LA/LAA结构和功能及其衍生的数据模型

LAA是胚胎左心房的残余，其中光滑壁LA起源于原始肺静脉及其分支。由于复杂的形态，LAA是血液淤滞最高的LA部位，会导致血栓形成。心源性栓塞事件患者中约90%的心内血栓最初发生在LAA。研究表明，经食管超声检测出的LAA血栓(LAAT)、LAA血流速度减慢和自发性回声对比(SEC)是房颤患者卒中和血栓栓塞的预测因素[7-9]。从这3个预测因素延伸出许多评估房颤卒中风险的可量化指标数据和模型。

LAA孔口面积是决定LAA血流速度的重要因素。Lee等[8]的研究纳入218例非瓣膜性房颤患者，其中卒中组67例，非卒中组151例，结果表明在调整多种潜在的混杂因素后，高CHA2DS2-VASc评分、永久性房颤、较大的LA容积、大LAA孔口面积和LAA血流速度减慢是卒中的重要危险因素。此外，永久性房颤患者的LAA孔口面积比阵发性房颤患者更大，这可能是房颤持续时间影响卒中发生率的原因。

LAA的形态和体积参数等也可对LAA血流速度产生影响，使用LA和LAA的血流动力学信息可以改善卒中风险分层[10]。Masci等[11]利用计算机程序计算LAA体积、表面积、长度、曲折度和孔口面积等描述LAA几何形态的参数，构建了5个有不同LAA的3D LA解剖模型，并评估不同几何形态的LAA的血液淤滞和血栓形成风险，计算不同几何形态与流体动力学指标之间的关联。结果显示，形态复杂的LAA会导致血流速度减慢，从而引起较高的血栓形成风险。随着影像学的发展，或许可以开发出根据不同LAA形态制定的个体化房颤卒中风险评估模型。

Jankajova等[12]利用斑点追踪成像技术计算LAA应变及LAA应变率，从而评估其与血栓栓塞事件的相关性，该研究回顾性分析了80例平均年龄为65岁的患者，每位患者均接受2D经食管超声检查。结果显示，CHA2DS2-VASc评分和LAA应变率是栓塞事件的重要预测因子。将LAA应变率纳入CHA2DS2-VASc评分，C指数增加至0.9。

2.2 生物标志物

生物标志物易于获取，寻找具有高灵敏性和特异性的生物标志物来预测房颤卒中风险，有望改善房颤患者卒中危险分层，ABC评分就是基于此提出的风险分层模型。与房颤卒中风险相关的生物标志物大致分为4种[13]：具有激素活性的标志物，如脑钠肽(BNP)、NT-proBNP、心房钠尿肽(ANP)；炎性相关标志物，如五聚素3(PTX3)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、超敏反应C蛋白(CRP)[14]；纤维化相关标志物，如半乳糖凝集素-3(Gal-3)、肿瘤坏死因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶9(MMP9)[15]、生长分化因子-15(GDF-15)[16]、血管性血友病因子(vWF)[17]；其他标志物，如微小RNA(miRNA)。

2.2.1 BNP和NT-proBNP 在上述生物标志物中，最有房颤卒中风险预测潜力的是BNP及NT-proBNP。BNP主要在心室合成，当心室负荷过重或扩张时增加，可较为敏感且特异地反映心室功能改变，其半衰期只有20 min，容易分解，故临床上常用NT-proBNP替代BNP。Silvet等[18]对72例永久性房颤患者和49名对照者的BNP水平进行检测，发现房颤患者的BNP水平显著升高。在后续的前瞻性和回顾性研究中，这一结果再次得到证实[19]。TARGET AF研究[20]表明，当血清BNP>131 pg/mL时显示出最佳诊断特性(敏感度98.08%，特异度71.37%，阴性预测值99.4%)，当血清BNP水平≤131 pg/mL时基本可排除卒中患者合并房颤的可能性。Hijazi等[16]在评估长期抗凝治疗的RE-LY试验中，随机检测5 275例房颤患者的NT-proBNP、高敏肌钙蛋白I、高敏肌钙蛋白T及GDF-15水平，同时通过心电图检测左室肥厚(LVH)程度，根据试验开始时患者的一般情况、LVH情况和生物标志物水平调整Cox模型。该研究显示，无论LVH程度如何，生物标志物水平升高均与房颤患者的预后较差相关。达拉斯心脏研究(DHS)[19]在一般人群中进行了相似的研究，同样证实了NT-proBNP的预后价值。因此，NT-proBNP和肌钙蛋白可能在未来成为房颤患者的常规评估指标。

2.2.2 NLR NLR是在临床中使用较为广泛的炎性相关标志物。Saliba等[21]回顾性分析了30 961例诊断为房颤但无卒中/TIA的患者，这些患者在实验开始时未进行抗凝治疗，终点为患者首次发生卒中或TIA。根据NLR水平的四分位数将患者分组，调整CHA2DS2-VASc评分风险因子的Cox回归分析显示，房颤卒中风险与NLR水平增加呈正相关。该研究还显示，将NLR添加至CHA2DS2-VASc评分中会使CHA2DS2-VASc评分的C指数从0.627(95%CI:0.612～0.643)增加至0.635(95%CI:0.619～0.651，P=0.037)。

2.2.3 Gal-3 Kocyigit等[22]在一项研究中纳入65例持续性房颤患者，探讨Gal-3水平与LAA血流速度和SEC之间的关系，结果显示Gal-3水平可能与永久性房颤患者血栓栓塞风险相关。

2.3 基因多态性

遗传影响房颤的发病率，房颤患者直系亲属的房颤发病风险增加证明了这一点。卒中遗传学研究的一项主题是与卒中风险相关疾病(如房颤)的遗传学。在房颤的全基因组关联研究(GWAS)中，目前已筛选出12种与房颤相关的单核苷酸多态性(SNP)[23-24]。Tada等[25]在27 471名参与者中使用Cox模型调整已确定的房颤风险因子，以评估房颤基因风险分值(AF-GRS)与房颤和缺血性卒中的关系，阵发性房颤的中位随访时间为14.4年，缺血性卒中的中位随访时间为14.5年，根据AF-GRS分值五分位数进行分组。结果显示： AF-GRS最高五分位数组发生房颤的风险比最低五分位数组高2倍(HR=2.00,95%CI:1.73～2.31，P<0.001)，AF-GRS最高五分位数组缺血性卒中的发生风险比最低五分位数组高出约23%(HR=1.23,95%CI:1.04～1.46，P=0.015)。在房颤患者中也得到了一致的结果，与最低五分位数的房颤患者相比，最高五分位数的房颤患者发生缺血性卒中的HR为1.81(95%CI：1.20～2.73，P=0.005)。Lubitz等[26]通过将每个房颤风险等位基因的数目(可以在0～2的范围内)及每个SNP的相对风险的自然对数加权相加来计算房颤基因风险分值，对2 374例卒中患者及5 175名无卒中病史的对照者进行了房颤基因风险分值与缺血性卒中各亚型之间的关系研究，结果与Tada等[25]的结论一致，认为房颤基因风险分值与心源性卒中有显著相关性(P<0.001)。

2.4 其他

长时程、远距离心电监测可用于研究不同的房颤发作持续时间对卒中和栓塞事件的影响。Glotzer等[27]进行的一项前瞻性观察性研究，招募有1个以上卒中危险因素(心力衰竭、高血压、年龄≥65岁、糖尿病、既往有栓塞事件发生)的患者置入可持续进行心律监测的心脏起搏器或置入型心律转复除颤器(ICD)，记录患者的房性心动过速(AT)或房颤的发作时间。他们选取连续30 d观察期内的任意一天，将这一天心脏起搏器或ICD记录到的AT/房颤持续发作的最长时间定义为AT/房颤负荷，根据观察到的AT/房颤非零负荷的中间值负荷(5.5 h)将AT/房颤负荷分为零负荷、低负荷和高负荷3组。研究结果显示，调整卒中风险因素(缺血性卒中、TIA、非卒中性全身栓塞史，糖尿病史，高血压史，心力衰竭史，年龄)和抗血栓治疗(使用阿司匹林和华法林)因素后，与AT/房颤零负荷组相比，AT/房颤低负荷组发生血栓栓塞事件的HR为0.98(95%CI：0.34～2.82，P<0.97)，AT/房颤高负荷组发生血栓栓塞事件的HR为2.20(95%CI:0.96～5.05，P=0.06)。目前尚需进一步研究验证卒中风险与AT/房颤负荷之间的关系。

3 小结与展望

卒中是一种致残率、致死率以及占用社会医疗资源较高的疾病，而房颤患者发生卒中的风险较高，因此对房颤卒中风险进行评估尤为重要。目前临床上常用的房颤卒中风险评估包括CHA2DS2-VASc评分、ATRIA评分和ABC评分。有不少研究显示衡量LA大小的超声指标及其相关衍生数据模型、生物标志物、基因多态性等也可以对房颤卒中风险进行评估，但目前这些研究尚不成熟，还需要进一步验证。相信随着未来相关研究的不断进展，房颤卒中风险评估将得到不同程度的改良及完善。