生物学标记物在AECOPD患者抗生素应用中的作用

陈康勰 黄耀光 李辉 林辉斌

湛江中心人民医院呼吸内二科524000

COPD是一种常见的、可以预防和治疗的疾病,其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限,原因是气道和(或)肺泡异常,通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是患者主诉症状的突然变化(基线呼吸困难、咳嗽和/或咳痰情况)超过日常变异范围,并且导致需要改变药物治疗。2018年在 《柳叶刀》杂志上,Wang等[2]发表了一篇关于我国COPD全国性的流行病学研究,他们调查了全国具有代表性的50 991例20岁或20 岁以上的成年人,其中男性COPD的患病率是11.9%,女性COPD的患病率是5.4%。在这些调查的基础上估计,中国COPD患者总的患病率为8.6%,可能有1亿人患COPD,约占全世界COPD病例总数的25%。基于COPD的高患病率和病死率,AECOPD导致的患者反复住院及死亡事件的发生造成了沉重的社会经济和家庭负担。本文综述了近年来有关AECOPD患者的生物标志物对抗生素应用的作用的文献。

1 AECOPD患者与抗生素应用

AECOPD是一个重要且常见的异质性事件,影响到大约20%的COPD患者,现在被认为是由宿主、呼吸道病毒、呼吸道细菌和环境污染之间复杂的相互作用引起,从而导致炎症的增加[3]。在AECOPD发生的多种原因中,感染为其最重要的原因,约80%AECOPD是由感染引起,其中约40%～50%为细菌性病原体引起,病毒占30%～40%,非典型细菌5%～10%[4]。2010年发表在 《Chest》上的一项研究结果表明：大多数急性AECOPD患者均发现潜在的病原菌(58%)[5]。随着人们对呼吸道病毒的重视,越来越多的文献报道病毒在AECOPD患者中有较高的检出率。有研究表明,病毒感染是AECOPD最常见的原因[6],这加剧了AECOPD使用抗生素的争议。

在AECOPD患者中,使用抗生素是一种传统的治疗方法。在美国360家医院因AECOPD而入院的69 820例患者中,85%的患者使用了抗生素[7]。抗生素的使用通常是为了加速细菌感染的恢复,或者是以防御性的方式避免呼吸道感染发展为肺炎[8]。然而,抗生素的过度使用被认为是抗药性细菌传播的主要原因。此外,抗生素相关不良反应的发生率在AECOPD患者中为18%～24%。在这种情况下,急性加重期合理使用抗生素既可以减少抗生素的耐药性,也可以改善AECOPD患者预后。

尽管抗生素在AECOPD的疗效值得商榷,但大多数医师仍会感到不得不使用抗生素,尤其是在病情恶化的患者和住院的患者中。为了克服这一限制,人们提出使用生物学标记物来指导抗生素治疗的开始和持续时间,目的是根据患者的需要,个性化使用抗生素。在过去的几十年里,许多生物学标记物被提出来指导抗生素的使用。对临床有用的生物学标记物包括降钙素原(procalcitonin,PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、中性粒细胞CD64(neutrophils CD64,nCD64)也被研究应用在提高细菌感染的诊断中,并指导AECOPD患者抗生素的应用。

2 PCT与AECOPD患者的抗生素应用

PCT 是降钙素的前体,生理状态下从甲状腺C 细胞释放出来,由116个氨基酸组成[9]。由于PCT 在分泌前裂解为降钙素,因此循环的PCT 在正常人中含量极低。然而,全身炎症(包括各种促炎信号如IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子α)可触发甲状腺外(如肺、肠)非神经内分泌细胞降钙素基因的表达[9]。在这种情况下,不成熟的PCT 被释放到血液中,而降钙素尚未检测到。在重症患者中,PCT 起第二介质的作用,进一步刺激促炎细胞因子(IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子α)的释放,激活巨噬细胞,导致初始炎症反应的放大[11]。

在生理情况下,PCT 正常血清浓度低于0.05μg/L;在感染状态下,PCT 由于炎症的刺激而升高,特别是细菌的刺激。PCT 对细菌感染高度敏感,其水平与细菌感染的严重程度和临床表现密切相关,与非细菌感染患者相比,细菌感染患者PCT 水平明显升高[11]。血清PCT 水平早在细菌入侵后3～4 h即可检测到,明显早于CRP 或红细胞沉降率的升高,它的峰值出现在细菌感染后6～13.5 h之间,并于24 h达到平台期(半衰期22.5 h)[2]。现有数据表明,PCT 水平不受糖皮质激素或非甾体抗炎药物治疗的影响[13-14]。到目前为止,还没有发现其他炎症,如炎症性肠病、巨细胞性颞动脉炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、痛风和Still病,出现PCT 水平的升高[15-18]。

在呼吸道病毒感染患者中,PCT 水平并没有增加或略有增加[19]。有研究表明,多种病毒性呼吸道感染均可导致血清干扰素γ(interferonγ,IFN-γ)水平升高,而在培养基中加入IFN-γ,PCT 的分泌几乎完全被阻断[20]。因此,病毒性呼吸道感染患者的血清PCT 水平没有增加,可能是由于IFN-γ抑制了PCT 的合成。对于PCT 水平与患者获得细菌感染的概率比较认可的是：PCT 浓度＜0.1 mg/L,不需使用抗生素;0.1 mg/L＜PCT 浓度＜0.25 mg/L,不建议使用抗生素;PCT 浓度＞0.25 mg/L,建议使用抗生素;PCT 浓度＞0.5 mg/L,强烈建议使用抗生素;PCT 浓度降至0.25 mg/L,可停止使用抗生素;如果不使用抗生素,住院患者在6～24 h 后再进行临床评估和PCT 测定[21]。序贯测定血清PCT,可以指导抗生素治疗时间[22]。目前,越来越多的学者研究PCT 对呼吸系统疾病(包括AECOPD)的抗生素使用的作用。

以PCT 为基础的策略被证明可以大幅度和安全地减少无严重下呼吸道感染者、重症患者[23]、AECOPD患者[24]的抗生素使用。入院时测定的PCT 浓度与细菌的检测和感染的严重程度密切相关。在重症患者中,治疗后PCT 维持特定浓度不下降时,表明治疗是不成功的[25]。多项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)一共对6 000多例患者评估使用PCT 指导抗生素治疗呼吸道感染的临床效果[26-27],在初级保健机构、急诊室和医院病房,PCT 指导抗生素使用方案使抗生素消耗大幅度减少30%～75%[27]。此外,使用PCT 指导抗生素使用方案降低了社区获得性肺炎患者治疗失败的风险[23]。关于PCT 指导抗生素使用这一问题的研究表明,PCT 指导的策略减少了抗生素接触,而不会对疑似严重细菌感染的各类患者造成不良结果。

因此,PCT 是一种很有前途的生物学标记物,可用于指导不同环境下呼吸道感染的抗生素使用。这种生物学标记物可以很好地区分细菌引起的AECOPD和其他病因所致的AECOPD。然而,由于COPD基线炎症状态的长期升高和气道的慢性细菌定植[11],其在COPD中的应用可能更具挑战性,因此需要仔细评估。在AECOPD患者血清中,PCT 的浓度明显升高,表明PCT 可作为预测AECOPD和细菌感染的指标[3]。一些RCT 已经被用来评估基于PCT为标准的方案,以用来指导AECOPD患者开始或停止使用抗生素[28-29]。有8 项试验评估了1 062例AECOPD患者,发现以PCT 为基础的治疗方案减少了抗生素处方(RR=0.56,95%CI：0.43～0.73)和抗生素总暴露量(平均差异-3.83,95%CI：-4.32～-3.35),但不影响临床的结果,例如：PCT 指导组和常规治疗组相比,治疗失败率、住院时间、恶化复发率、病死率并无差异[24]。然而,由于方法上的局限性和总体研究人数较少,现有的证据质量很低。与现有文献相反,有文献报道大多数AECOPD患者(75%)的PCT 水平较低,PCT≤0.1 mg/L 的患者中观察到多西环素组的疗效明显好于安慰组(P=0.003),该研究认为PCT 水平低的患者确实受益于抗生素[5]。总体看来,以PCT 为基础的抗生素治疗方案似乎在临床上是有效的,然而,我们还需要采用严格的方法学进行验证性试验[24]。

3 CRP与AECOPD患者的抗生素应用

CRP是一种急性时相反应物,主要在肝脏合成,并在炎症反应中分泌[30]。其分泌受细胞因子的调节,感染后6 h开始升高,48 h达高峰[30]。在感染的情况下,CRP 与细菌多糖结合,作为中性粒细胞和巨噬细胞的调理素,激活经典的补体途径来刺激吞噬细胞对细菌的吞噬[30]。一旦炎症原因消除,肝细胞分解CRP 并迅速将其从循环中清除[31]。

在健康成人中,CRP浓度中位数为1.5 mg/L,浓度超过100 mg/L与细菌感染相关。2014年,Aabenhus等[32]发表了一篇关于6项RCT 的meta分析,研究CRP在指导急性呼吸道感染患者抗生素应用的作用。结果表明,CRP 指导组减少了医疗中的抗生素处方(RR=0.78,95%CI：0.66～0.92)。此外,各组在不良事件、症状持续时间、7 d严重程度和复诊方面差异无统计学意义。2016年,Do等[33]发表了一项新的RCT 研究结果,纳入了2 037例怀疑诊断为急性呼吸道感染的成人和儿童患者,他们被随机分为常规治疗组和CRP指导组(建议不开抗生素处方：1～5岁儿童CRP≤10 mg/L,6～65 岁患者CRP≤20 mg/L)。在2 周内,CRP 指导组导致抗生素使用减少12.5%(95%CI：-16.6～-8.6),而对感染清除的时间或不良事件的发生无明显影响。值得注意的是,不同中心的干预效果存在显著的异质性。

Stolz等[34]报道CRP的血浆浓度在AECOPD患者中明显升高,而入院后的14 d明显下降,而且与6个月后的血浆浓度差异无统计学意义。由此可见CRP 可以作为AECOPD的生物学标记物。AECOPD患者在细菌存在时,CRP水平较高[33.0(9.75～88.25)mg/L比17.0(5.0～61.0)mg/L,P=0.004]。CRP作为临床治疗的指标,当AECOPD患者CRP≤5 mg/L 时,多西环素组与安慰组的临床治疗成功率无明显差异。对CRP≤5 mg/L、6～50 mg/L和＞50 mg/L的AECOPD患者,抗生素治疗效果逐渐提高,但差异无统计学意义。CRP≤5 mg/L 的AECOPD患者无论是否接受抗生素治疗,均有良好的疗效,而CRP＞50 mg/L 的AECOPD患者可能受益于抗生素治疗。因此,有必要进一步探讨CRP 在AECOPD管理中的作用[5]。2019年Prins等[35]发表了一篇关于CRP指导AECOPD患者抗生素治疗的文章,该研究纳入了220 例AECOPD患者,随机分成CRP 指导组和常规治疗组,结果表明CRP指导组比常规组使用抗生素约减少15%,而不会对患者特定的健康状况产生不利影响。综上所述,CRP指导下的AECOPD患者的管理中,能有效的减少抗生素的消耗,但CRP在细菌感染和病毒感染均可升高,难以有效的区分细菌感染和病毒感染,因此我们须更多的研究以明确CRP诊断细菌感染的标准。

4 nCD64与AECOPD患者的抗生素应用

CD64是一种白细胞表面分子,主要在单核细胞和巨噬细胞上表达,但在静止的中性粒细胞中表达很低。CD64是IgG 的Fc段受体之一,nCD64的表达被认为是宿主对感染进行免疫应答的早期阶段。IFN-γ和粒细胞集落刺激因子等细胞因子刺激中性粒细胞4～6 h可以明显上调nCD64的表达[36]。nCD64在细菌入侵后约1 h开始增加,但在干扰素停止释放后48 h内大量下降,并在抗生素治疗的第7天恢复到基线水平[37]。目前,nCD64可以通过使用流式细胞技术快速、准确的测量,但是最佳cut-off值尚待确定[38]。

在过去的9年里,已经发表了2项关于nCD64作为早期诊断细菌感染生物学标记物的准确性的观察性研究的meta分析[39-40]。nCD64诊断早期细菌性感染的敏感度介于76%(95%CI：74～78)和79%(95%CI：70～86)之间,特异度介于85%(95%CI：83 ～86)和91%(95%CI：85～95)之间。这两项meta分析都汇集了成人、儿童和新生儿研究的结果,这可能解释了它们的高度异质性。Titova等[41]的研究结果表明AECOPD合并肺部感染的患者nCD64明显高于无肺部感染的AECOPD患者(中位数1.25比0.60,P=0.002),而且nCD64、CRP 和WBC对AECOPD合并肺部感染和AECOPD无肺部感染的鉴别准确率相近,nCD64、CRP 和WBC 的受试者工作特征曲线下面积分别为0.69、0.73和0.64(P=0.42)。由此可见,nCD64 表达对AECOPD患者合并肺部感染的诊断准确率与CRP相当。

Qian等[42]的研究结果显示：与COPD稳定期患者和健康人相比,AECOPD患者nCD64、CRP、PCT、WBC计数和中性粒细胞百分比均明显升高,提示nCD64 是AECOPD细菌感染的相关指标。将AECOPD患者分为nCD64指导组和常规治疗组,nCD64指导组的抗生素治疗效果明显优于常规治疗组,包括缩短住院时间、缩短治疗费用、缩短抗生素治疗时间等。因此,nCD64 指数对AECOPD患者的抗生素治疗有重要的诊断和治疗意义。目前,关于nCD64指导AECOPD患者抗生素使用的研究较少,我们尚需更多的研究去探索该问题。

5 结论

在AECOPD患者中,抗生素使用率高。有证据表明,使用诸如PCT、CRP和nCD64等生物学标记物可以安全地减少AECOPD患者中不必要的抗生素使用。我们应用生物学标记物来指导AECOPD患者的抗生素使用时,必须要明确生物学标记物对细菌感染诊断的诊断效能。关于PCT、CRP、nCD64在诊断细菌感染的诊断效能,我们比较认可的排序为：PCT＞CRP≈nCD64。目前,甚少有文献报道PCT、CRP、nCD64三者指导AECOPD患者抗生素使用的有效性的比较,而且,关于PCT、CRP、nCD64的临床效用还没有得到一致的认同,这些均需进一步探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突